Sterke toename van het aantal syfilispatiënten in Nederland: vroegtijdige herkenning en behandeling van groot belang

Zie ook het artikel op bl. 1247.

Dames en Heren,

Sinds 2000 is in Nederland de incidentie van seksueel overdraagbare aandoeningen (soa's) toegenomen. Ook in 2002 is er weer een toename vastgesteld; het betreft met name het aantal patiënten met syfilis (plus 78) of HIV-infectie (plus 111).1 Hoewel de syfilistoename vooral is toe te schrijven aan een toename onder mannen met homoseksuele contacten (plus 182), is ook onder heteroseksuele mannen (plus 34) een stijging waarneembaar. Deze ontwikkeling betekent een duidelijke verandering ten opzichte van de voorafgaande periode.

In deze klinische les gaan wij in op het klinisch beeld, de diagnostiek en de behandeling van syfilis. De casussen tonen dat de diagnose niet altijd snel wordt overwogen, en dat zelfs indien dat wel gebeurt de diagnose niet altijd eenvoudig is te stellen.

Patiënt A, een 58-jarige homoseksuele man, was bekend vanwege een HIV-infectie. Deze diagnose was destijds overwogen door een dermatoloog elders vanwege prurigo. Vanwege een verlaagd CD4⁺-celaantal (262 per mm³) werd antiretrovirale therapie ingesteld. De HIV-RNA-concentratie daalde hierop tot beneden het detectieniveau. Patiënt werd nu verwezen vanwege bloedende plekjes op de glans penis, die niet reageerden op behandeling met valaciclovir.

De voorgeschiedenis vermeldde recidiverende perianale herpes simplex, gonorroe en seborroïsch eczeem. Patiënt had frequente, onbeschermde, voornamelijk orogenitale contacten met wisselende partners. Op de glans penis werd een bloedende, erosieve plaque zonder geïndureerde rand gezien van 2 bij 1 cm (figuur 1). De differentiaaldiagnose luidde: ‘lues I, “fixed-drug eruption”, squameuze-celcarcinoom (erytroplasie van Queyrat) en balanitis plasmocellularis’.

Banale bacteriële kweek leverde geen verwekker op. Serologisch onderzoek naar syfilis (Treponema pallidum-hemagglutinatietest (TPHA)) was negatief. De behandeling bestond uit applicatie van fusidinezuurcrème. In de navolgende weken namen de afwijkingen niet af en werd een biopt genomen. Vijf weken na verwijzing kreeg patiënt klachten van algemene malaise en huiduitslag. Er waren over het gehele lichaam, ook op de voetzolen, multipele, wegdrukbare, onscherp begrensde, erythemateuze maculae aanwezig (figuur 2). Inguïnaal waren beiderzijds pijnlijke lymfeklieren palpabel. De TPHA en de ‘fluorescent treponemal antibody absorption’(FTA-abs)-test waren nu positief, de ‘venereal disease research laboratory’(VDRL)-titer bedroeg 1:16. Het CD4⁺-celaantal was gedaald tot 174 per mm³. Onderzoek van het biopt toonde infiltratie van neutrofiele granulocyten en spongiose in de epidermis, waarvan de bovenste lagen waren verdwenen. In de dermis was een ontstekingsinfiltraat aanwezig, bestaande uit lymfocyten, histiocyten en plasmacellen. De zilverkleuring was negatief. De diagnose ‘lues II’ werd gesteld.

Screening bij de partner was negatief. Patiënt kreeg opnieuw de instructie veilig te vrijen. Hij werd behandeld met (benzathine)benzylpenicilline 2,4 miljoen eenheden intramusculair, 1 maal per week gedurende 3 weken. Na 1 maand was de VDRL-titer gedaald tot 1:4; na 3 maanden was de VDRL-test negatief. De afwijkingen waren na 3 weken volledig verdwenen.

Patiënt B, een 36-jarige homoseksuele man, was bekend vanwege een HIV-infectie. Vanwege een normaal CD4⁺-celaantal werd medicamenteuze therapie uitgesteld. Patiënt had zijn reguliere controleafspraak vervroegd vanwege een niet-jeukende huiduitslag. Ongeveer 6 weken vóór het ontstaan van de huidafwijkingen had hij voor het laatst onbeschermd orogenitaal contact gehad.

Op de romp, het scrotum en de extremiteiten waren schilferende, lichenoïde papels aanwezig. Handpalmen en voetzolen toonden rode plaques met ‘collerette’-schilfering binnen de rand (roseolen; figuur 3). Op de linker zijde van de bovenlip was een erosieve plaque zichtbaar, met in de mond, aan de rechter zijde van het wangslijmvlies, een 1 cm groot ulcus (figuur 4). De lymfeklieren in de hals waren pijnlijk en vergroot. De bilplooi, anus en glans penis toonden geen afwijkingen. Serologisch onderzoek toonde een positieve TPHA en FTA-abs; de VDRL-titer bedroeg 1:2. Een huidbiopt van een papel liet een psoriasiforme verlenging van de retelijsten zien met een gemengd cellig ontstekingsinfiltraat met plasmacellen langs het grensvlak en perivasculair. De diagnose ‘lues II’ werd gesteld.

Patiënt werd behandeld met (benzathine)benzylpenicilline 1 maal 2,4 miljoen eenheden intramusculair. De huidafwijkingen waren na enkele weken volledig verdwenen.

Patiënt C, een 38-jarige vrouw, die 20 weken zwanger was, was door de huisarts verwezen vanwege positieve luesscreening. Bij de eerdere 3 zwangerschappen was de screening negatief. Patiënte had nooit eerder een soa gehad en had geen genitale verschijnselen bemerkt. Patiënte ontkende seksuele contacten anders dan met haar echtgenoot.

De TPHA en FTA-abs waren beide positief; de VDRL-titer was 1:4. De diagnose ‘vroeg latente lues’ (zie verder) werd gesteld.

Patiënte werd behandeld met (benzathine)benzylpenicilline 2,4 miljoen eenheden intramusculair, 1 maal per week gedurende 3 weken. Na 1 maand was de VDRL-titer ongewijzigd; na 6 maanden was deze negatief. Patiënte beviel aterm van een gezonde dochter. Bij het kind waren geen tekenen van een actieve of doorgemaakte lues.

Patiënt D, een 39-jarige man, echtgenoot van patiënt C, werd onderzocht vanwege lues bij zijn vrouw. Patiënt had een jaar eerder, na een verblijf in Marokko, huidafwijkingen gekregen die waren geduid als psoriasis. Elders was de diagnose ‘psoriasis guttata’ gesteld. Hij was met goed resultaat behandeld met UVB-therapie. Patiënt ontkende wisselende contacten.

De TPHA was positief; de VDRL-titer was 1:32. Het huidbiopt, een jaar eerder afgenomen, was compatibel met lues II. Immunohistochemie- en immunofluorescentieonderzoek met een anti-Borrelia-polyklonaal antilichaam toonde talrijke spirocheten (figuur 5). Dit antilichaam, gericht tegen Borrelia burgdorferi, kruisreageert met T. pallidum. De diagnose ‘laat latente syfilis’ (zie verder) werd gesteld.

Patiënt werd behandeld met (benzathine)benzylpenicilline 2,4 miljoen eenheden intramusculair, 1 maal per week gedurende 3 weken. Na 2 maanden was de VDRL-titer gedaald tot 1:16; na 6 maanden bedroeg deze 1:2 en na een jaar was deze negatief.

Patiënt E, een 38-jarige man, werd verwezen vanwege sinds 10 weken bestaande huidafwijkingen. Deze waren begonnen aan de handpalmen en de voetzolen. Na 4 weken waren ze uitgebreid naar de rest van het lichaam. Patiënt had weinig frequente, receptieve orale en anale homoseksuele contacten, die altijd veilig zouden hebben plaatsgevonden. Hij had geen afwijkingen bemerkt aan zijn penis, anus of keelholte.

Verspreid over het lichaam werden multipele, onscherp begrensde, 2 cm grote, erythemateuze maculae gezien, die aan de handpalmen en de voetzolen een schietschijfaspect hadden (figuur 6). De urethra toonde een waterige uitvloeiing. In de lies waren vergrote lymfeklieren palpabel.

De TPHA en immunoblottest waren positief; de VDRL-titer was ? 1:128. De diagnose ‘lues II’ werd gesteld. Patiënt werd behandeld met (benzathine)benzylpenicilline 2,4 miljoen eenheden intramusculair, 1 maal per week gedurende 3 weken. Aanvullende soascreening toonde een rectale Chlamydia-infectie, waarvoor patiënt werd behandeld met azitromycine 1000 mg 1 maal per os. Daarnaast was het HIV-serologisch onderzoek positief. Na 2 maanden was de VDRL-titer gedaald tot 1:32.

De beschreven patiënten hadden een infectie met T. pallidum subspecies pallidum. De besproken ziektegeschiedenissen laten zien dat de infectie vele uitingsvormen heeft en dat de ziekte soms pas laat wordt herkend.

De bacterie T. pallidum subspecies pallidum behoort tot de familie der Spirochaetaceae. Enkele bacteriën die behoren tot het genus Treponema zijn pathogeen voor de mens. Naast T. pallidum subspecies pallidum zijn dit T. pallidum subspecies pertenue (veroorzaker van framboesia), Treponema carateum (veroorzaker van pinta) en T. pallidum subspecies endemicum (veroorzaker van niet-seksueel overgedragen endemische syfilis). Geen van deze species kan in vitro gekweekt worden.

Pathogenese

T. pallidum subspecies pallidum kan tijdens seksueel contact gemakkelijk overgedragen worden, maar ook door mond-mondcontact. Ook overdracht door bloed-bloedcontact (transfusie, prikaccident), transplacentair en via borstvoeding is mogelijk. Na inoculatie penetreert de bacterie de intacte mucosa of de beschadigde huid. Daarna vindt disseminatie plaats naar vrijwel ieder orgaan, inclusief het centraal zenuwstelsel. Bij proefdieren is aangetoond dat een inoculumgrootte van 4 bacteriën voldoende is om een infectie te veroorzaken. De bacterie deelt iedere 30-33 uur, lokale verschijnselen kunnen optreden als er tenminste 10⁷ bacteriën per gram weefsel aanwezig zijn. De incubatietijd is dan ook in hoge mate afhankelijk van de inoculumgrootte.

Stadia

Er worden meerdere stadia in het ziektebeloop onderscheiden.

- Primaire lues (lues I). Gemiddeld 3 weken na besmetting ontstaan er één of meerdere ulcera op de plek van inoculatie. Het klassieke ulcus blijft vaak onopgemerkt, is geïndureerd (ulcus durum of ‘harde sjanker’) en niet-pijnlijk, maar er kan ook een atypische manifestatie zijn, zoals bij patiënt A. Vaak zijn de regionale lymfeklieren gezwollen. De ulcera genezen spontaan na 2 tot 8 weken. De differentiaaldiagnose luidt: ‘ulcus molle (pijnlijk), traumatisch ulcus, fixed-drug eruption, herpes genitalis (vaak meerdere kleine ulcera) en lymphogranuloma venereum’.

- Secundaire lues (lues II). Dit stadium treedt 2-8 weken na het ontstaan van het ulcus op; het ulcus kan nog aanwezig zijn. In dit stadium zijn er systemische verschijnselen, zoals koorts, niet-jeukende huidafwijkingen, algemene malaise en gegeneraliseerde lymfeklierzwelling. Het exantheem is gegeneraliseerd, symmetrisch en uiteenlopend: het kan maculeus, maculopapulosquameus en zelfs nodulair zijn, met als voorkeursplaatsen de handpalmen, de voetzolen en de hals. Vesiculaire afwijkingen komen niet voor. In de differentiaaldiagnose staan pityriasis rosea, psoriasis, erythema multiforme, viraal exantheem (onder andere HIV-infectie), lichen planus en geneesmiddelenreactie. Ook kan er een enantheem zijn (patiënt B, plaque muqueuse op de bovenlip), diffuse of pleksgewijze haaruitval (‘moth-eaten’ alopecia) en condylomata lata. In dit stadium zijn in vrijwel alle lichaamscompartimenten spirocheten aantoonbaar (patiënt D). Er treedt spontaan herstel op, hoewel in sporadische gevallen ernstige complicaties, zoals immuuncomplexglomerulonefritis, kunnen optreden.

- Latente lues. Patiënten zijn in dit stadium asymptomatisch. Er kan een terugval optreden naar het secundaire stadium. In 75 van de gevallen gebeurt dit binnen 1 jaar. Men spreekt van ‘vroeg latente lues’ ( 1 jaar).

- Tertiaire lues. Dit stadium treedt op bij ongeveer eenderde van de onbehandelde patiënten. Er ontstaan afwijkingen in de vasa vasorum van de aorta (cardiovasculaire syfilis) en zogenaamde gummata (zachte granulomen). Daarnaast kunnen er cerebrale en oculaire verschijnselen optreden. Voor de verschijnselen, diagnostiek en behandeling van neurolues verwijzen wij naar een recent artikel in dit tijdschrift.2

Diagnostiek

Bij lues I en II is het aantonen van de spirocheten door middel van donkerveldmicroscopie en directe immunofluorescentie snel en eenvoudig, en dit heeft een hoge opbrengst. Zowel het prikkelserum van een ulcus als materiaal van de huidafwijkingen (na abrasie) zijn hiervoor geschikt (patiënt D). Ook PCR kan gebruikt worden; met name op een uitstrijk van een ulcus is de sensitiviteit hoog.3 Daarnaast wordt gebruikgemaakt van specifieke treponemale tests, zoals de TPHA. De sensitiviteit is bij lues I, in tegenstelling tot de latere stadia, niet hoger dan 50-85 (mede afhankelijk van de duur van de infectie) en de test kan fout-negatief zijn (patiënt A). Bij vermoeden van lues I en een negatieve TPHA dient deze na 6 weken te worden herhaald. Indien de TPHA positief is, volgt een non-treponemale test, zoals de VDRL, en wordt tevens een confirmatietest op specifieke treponemale antistoffen gedaan. Naast de FTA-abs is een specifieke immunoblottest ontwikkeld.4 Deze heeft een vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit, is makkelijker af te lezen en heeft derhalve in onze routinediagnostiek de FTA-abs vervangen (patiënt E). De TPHA blijft doorgaans levenslang positief, ook na behandeling, terwijl de VDRL slechts bij 75 van de onbehandelde patiënten positief blijft. Na behandeling behoort de VDRL te dalen tot onder de detectielimiet. Vooral bij HIV-geïnfecteerden is persisterende VDRL-positiviteit na behandeling beschreven; het is echter onbekend of het hier ook gaat om persisterende infectie.

Bij lues dient altijd onderzoek naar andere soa's te worden gedaan, met name onderzoek op gonorroe, Chlamydia, HIV-infectie en hepatitis B. Patiënt E illustreert dit. Daarnaast dient partneronderzoek te worden verricht; patiënten C en D illustreren het nut hiervan.

Behandeling

De behandeling van neurosyfilis werd recent beschreven in dit tijdschrift.2 Voor alle andere vormen van syfilis is een penicillinederivaat eerste keus. Na één dosis van 2,4 miljoen eenheden (benzathine)benzylpenicilline, intramusculair toegediend, worden gedurende 1 week treponemacide serumconcentraties bereikt. Zowel bij HIV-positieve als bij -negatieve patiënten met vroege syfilis (lues I, II en vroeg latente lues) is één dosis voldoende om de verschijnselen te bestrijden.5 De richtlijn is om de genoemde vormen van vroege lues te behandelen met één dosis van 2,4 miljoen eenheden (benzathine)benzylpenicilline, onafhankelijk van de HIV-status. Patiënt A en E werden door ons gedurende 3 weken behandeld, dat is dus niet nodig. Na behandeling is nauwkeurige follow-up met aandacht voor ziekteactiviteit (met de VDRL) aangewezen. Bij onvoldoende respons (minder dan 4-voudige titerdaling binnen 6 maanden na therapie) dient neurolues als oorzaak hiervan te worden uitgesloten door onderzoek van de liquor cerebrospinalis.6 Incidenteel blijft bij HIV-positieve patiënten de VDRL zwak positief. De betekenis hiervan voor de lange termijn is onbekend.

Bij zwangeren is de behandeling met 1 dosis (benzathine)benzylpenicilline vergeleken met behandeling op dag 1 en 8 en op dag 1, 8 en 15.7 Er werd een betere foetale uitkomst gevonden bij meerdere doses. Hoewel het hier een studie in Afrika betrof, werd deze behandeling in de Nederlandse richtlijn opgenomen.6

Bij latente lues is niet onderzocht of één dosis van 2,4 miljoen eenheden (benzathine)benzylpenicilline voldoende is. Het theoretische argument om hier 3 injecties te geven is dat de delingsfrequentie van de bacterie in dit stadium veel lager is en dat derhalve een langere periode met treponemacide concentraties nodig is. Hoewel de met (benzathine)benzylpenicilline bereikte liquorconcentraties te laag zijn voor een treponemacide werking in dit compartiment, heeft de ervaring geleerd dat neurologische complicaties na 3 injecties vrijwel nooit optreden.

Jarish-Herxheimer-reactie

Na de eerste (benzathine)-benzylpenicilline-injectie kan bij patiënten met lues II een reactie optreden. De verschijnselen ontstaan doorgaans binnen enkele uren na toediening en bestaan uit koorts, koude rillingen en algehele malaise. Omdat de verschijnselen doorgaans binnen 24 uur weer verdwijnen en vrijwel nooit gepaard gaan met ernstige complicaties, is klinische observatie niet noodzakelijk. De patiënt dient gewezen te worden op de mogelijkheid dat deze verschijnselen optreden. Symptomatische therapie met antipyretica is mogelijk.

Preventie

Beschermende maatregelen, met name het gebruik van condooms, bij seksueel contact zijn effectief bij het voorkomen van transmissie van soa. Sinds de HIV-epidemie is er veel aandacht geweest voor de belangrijkste transmissieroutes. Het accent heeft daarbij sterk gelegen op onbeschermde anale contacten. De richtlijnen van de Stichting Soa-bestrijding maken bij veilig vrijen onderscheid tussen soa, HIV en zwangerschap (www.soa.nl). Orogenitaal contact wordt voor HIV-transmissie als veilig omschreven, mits geen ejaculatie plaatsvindt, voor wat betreft andere soa (waaronder lues) wordt deze handeling als onveilig omschreven. De beschreven casussen (patiënt A en B) geven aan dat seksuele handelingen die voor HIV-transmissie (relatief) veilig worden geacht (orogenitaal contact) onder mannen met homoseksuele contacten vaak onbeschermd plaatsvinden. Men gaat daarbij voorbij aan het risico op transmissie van andere soa's tijdens deze handelingen. In een recente publicatie over de toename van syfilis in Manchester (Engeland) werd onbeschermd orogenitaal contact tussen homoseksuele mannen als belangrijkste transmissieroute voor syfilis gezien.8 Voorts zijn er aanwijzingen dat orogenitaal contact tevens een klein risico op HIV-transmissie met zich meebrengt.9 10 In de Amerikaanse richtlijnen wordt orogenitaal contact ook voor wat betreft HIV-transmissie als onveilig beschouwd. Bij veelvuldig onbeschermd orogenitaal contact binnen een populatie waarbinnen andere seksuele handelingen wel veilig plaatsvinden, kan orogenitaal contact een belangrijke transmissieroute voor HIV-infectie en ander soa's zijn.9 Het is van groot belang patiënten op deze aspecten te wijzen.

Zwangerschapsscreening

Recent is, mede gezien de toegenomen incidentie van syfilis, besloten de screening van zwangeren op syfilis ter preventie van congenitale syfilis voorlopig te handhaven.11

Dames en Heren, de verschijnselen van syfilis leiden lang niet altijd direct tot herkenning. Vele artsen hebben tijdens hun opleiding en werkzame leven geen patiënten met syfilis gezien. Wij hopen dat deze klinische les leidt tot het sneller opmerken van deze infectieziekte. De diagnostiek en therapie die daarop volgen, kunnen dan het best plaatsvinden door een deskundige met ervaring in het behandelen van soa. Partneronderzoek en instructies tot preventie mogen hierbij niet ontbreken.

Dr.E.J.M.Ahsmann, klinisch patholoog, Groene Hart Ziekenhuis te Gouda, verrichtte het histologisch onderzoek, beschreef het histologisch beeld, en stelde het fotomateriaal beschikbaar voor figuur 5.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.