'Spur-cell'-anemie bij alcoholische levercirrose

Inleiding

‘Spur-cell’-anemie is een ernstige en zeldzame hemolytische anemie die kan voorkomen bij patiënten met alcoholische levercirrose. In 1964 werd voor het eerst verband gelegd tussen ‘spur-shaped’ cellen en de ernstige hemolyse bij cirrosepatiënten.1 De cel ontleent haar naam aan de karakteristieke uitstulpingen van de erytrocytmembraan in de bloeduitstrijk, en wordt ook wel acanthocyt genoemd. Deze afwijkende vorm wordt in verband gebracht met een verhoogde cholesterol-fosfolipidenverhouding in de membraan, die de oorzaak van de hemolyse zou zijn.1-3

Naar aanleiding van een ziektegeschiedenis wordt de spur-cell-anemie nader besproken.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 44-jarige vrouw, werd in het voorjaar van 1988 in ons ziekenhuis opgenomen wegens anemie. De voorgeschiedenis vermeldde hypothyreoïdie; hiervoor gebruikte zij levothyroxine. Begin 1986 was door middel van een leverbiopt een micronodulaire levercirrose vastgesteld, waarschijnlijk een gevolg van haar overmatige alcoholgebruik. Tevens was er sprake van een macrocytaire anemie zonder voedingsdeficiënties of aanwijzingen voor bloedverlies. Hierna werd zij nog tweemaal opgenomen wegens anemie met dezelfde kenmerken. Steeds was het Hb-gehalte gecorrigeerd door middel van transfusie. Patiënte werd deze keer opgenomen met vermoeidheidsklachten. De tractusanamnese leverde geen bijzonderheden op. Als medicatie gebruikte patiënte furosemide 1 dd 80 mg. Zij dronk sinds jaren 5 tot 10 glazen sherry per dag.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een bleke, magere, licht icterische vrouw in een matige voedingstoestand. Het bewustzijn bij opname was helder. Haar lengte was 1,64 m, het lichaamsgewicht 58 kg, de bloeddruk 9060 mmHg, pols 72, regulair en equaal en de lichaamstemperatuur bedroeg 37°C. Er waren geen pathologische lymfomen palpabel, de centraalveneuze druk was niet verhoogd en de slijmvliezen waren bleek. Aan hart en longen werden geen afwijkingen gevonden. Op de borst waren uitgebreide spider naevi te zien. De lever was 3 cm palpabel en had een stompe rand, de milt was 1 cm palpabel, er was een verplaatsbare demping in de zijden te percuteren, passend bij ascites. Er bestond geen ‘flapping’ tremor of erythema palmare. Verder lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op.

Bij het laboratoriumonderzoek bleek dat sprake was van een ernstige normochrome, normocytaire anemie: het Hb-gehalte was 3,7 mmoll, Ht 18, MCV 100 fl, aantal erytrocyten 1,7 X 10¹²l, reticulocyten 15000, (normaal: 3-15). Het aantal trombocyten (160 x 10⁹mm) en het aantal leukocyten (6,4 x 10⁹1) waren normaal, evenals het leukocytendifferentiatiebeeld. De bloeduitstrijk toonde veel erytrocyten met onregelmatige membraanuitstulpingen en enkele fragmentocyten (figuur). De leverfuncties bleken gestoord te zijn: de activiteit van SGOT was 63 Ul (normaal 1-25), van SGPT 34 Ul (normaal 1-30), van LDH 329 Ul (normaal 100-300), van alkalische fosfatase 193 Ul (normaal 20-120) en van ?-GT 64 Ul (normaal 1-30). Het gehalte aan totaal bilirubine bedroeg 76 µmoll, waarvan direct 10 µmoll. Het gehalte van albumine was 36 gl en van fibrinogeen 2,2 gl. De antitrombine III-uitslag bedroeg 59, van de Thrombotest 38 en van de normotest 53. De nierfunctie was gestoord (creatininegehalte 110 µmoll, ureumgehalte 19,8 mmoll). De elektrolyten- en fosfaatconcentraties in het serum waren normaal. Het vitamine B_12- en het foliumzuurgehalte waren normaal, het ferritinegehalte was sterk verhoogd (>1000 µgl); het ijzerspectrum was normaal. Het gehalte aan haptoglobine was bij herhaling sterk verlaagd (0-50 mgdl; normaal 40-250). De directe en de indirecte Coombs-reactie waren negatief. In de urine werd een spoor urobiline en geen bilirubine aangetoond. De uitslagen van tests op occult bloedverlies in de faeces waren 6 x negatief. Het beenmerg liet een normaal uitrijpend wit en rood systeem en voldoende megakaryocyten zien.

Bij patiënte bleek sprake te zijn van een hemolytische anemie. De uitslag van de erytrocytenoverlevingstest, met een verkorte halfwaardetijd van 14,4 dagen (normaal 26-32), was hiermee in overeenstemming. Bij aanvullend onderzoek naar mogelijke oorzaken van hemolyse werden geen aanwijzingen gevonden voor de aanwezigheid van warmte- of koude-antilichamen. De uitslag van de acid Ham-test (complernentafhankelijke lysis van onder zure omstandigheden gebrachte erytrocyten) was negatief en de osmotische resistentie en de uitslag van de autohemolysetest waren normaal. Elektroforese van hemoglobine toonde een normaal patroon en de activiteit van de erytrocytaire enzymen was niet afwijkend.

Het totale-serumcholesterolgehalte was sterk verhoogd: 16,2 mmoll, evenals het gehalte niet-veresterde cholesterol: 7,2 mmoll; het triglyceridengehalte was 3,3 mmoll en het ‘high density lipoprotein’(HDL)-cholesterolgehalte 1,18 mmoll (normaal 1,01-2,49). Verder waren er 2 HDL-fracties met een abnormale samenstelling in het plasma aantoonbaar: HDL₂ 0,88 mmoll (normaal 0,16 0,08), HDL₃ 0,3 mmoll (normaal 0,80 0,03). Het enzym lecithine-cholesterolacyltransferase (LCAT) kon niet worden aangetoond. De molaire verhouding van het cholesterol- en het fosfolipidengehalte in de erytrocytmembraan was verhoogd: 1,31 (normaal: 0,77 0,12).

Onze diagnose was: levercirrose op basis van alcoholabusus (Child-classificatie B) en een recidiverende anemie berustend op hemolyse. Splenomegalie zou bij deze patiënte een extrinsieke oorzaak kunnen zijn, maar opvallend in de rode bloeduitstrijk was de typische vorm van de erytrocyten die is beschreven als spur-cell, zodat bij deze patiënte de waarschijnlijkheidsdiagnose spur-cell-anemie werd gesteld (zie de figuur). De cholesterol-fosfolipidenverhouding in de erytrocytmembraan van patiënte bleek sterk verhoogd te zijn, wat als typerend wordt beschouwd voor spur-cell-anemie.1-3

Op grond van de bevindingen werd patiënte behandeld met een cholesterolsyntheseremmer om zo het cholesterolgehalte in het plasma en ook in de membraan te verlagen, in de hoop daardoor de hemolyse te verminderen. Gedurende 8 weken kreeg patiënte simvastatine (Zocor) 1 dd 40 mg. Tijdens de behandeling nam de transfusiebehoefte echter niet af, wel daalde het serumgehalte cholesterol van 16,2 naar 7,99 mmoll. Wegens de hoge transfusiebehoefte werd patiënte sinds haar opname slechts 3 x voor korte duur uit het ziekenhuis ontslagen. In totaal kreeg zij 53 eenheden ‘packed cells’. Uiteindelijk is zij enige maanden na opname aan de gevolgen van een terminale leverinsufficiëntie overleden. Obductie leverde geen nieuwe gezichtspunten op.

Beschouwing

Bij alcoholabusus worden 4 hemolytische syndromen beschreven:3

– chronische, milde hemolyse geassocieerd met levercirrose waarbij ‘target-cellen’ en sferocyten worden gezien;

– acute hemolyse, gerelateerd aan steatose van de lever en hypertriglyceridemie, bekend als het syndroom van Zieve;4

– hemolyse ten gevolge van hypofosfatemie en

– ernstige hemolytische anemie die gekarakteriseerd wordt door spur cells.

Bij de spur-cell-anemie is de hemolyse van grote klinische betekenis. Deze zou bij ongeveer 3 van de patiënten met ernstige levercirrose gezien worden.2 Icterus en hepatische encefalopathie komen vaak voor en vrijwel altijd is de milt vergroot.3 Smith et al. wezen in 1964 voor het eerst op de mogelijke samenhang tussen hemolyse bij levercirrose en een verandering in de morfologie van de erytrocyt. Zij noemden deze rode bloedcellen ‘spur cells’.1 Er wordt in de literatuur ook wel over acanthocyten gesproken. De cellen vertonen diverse onregelmatige uitstulpingen en hebben een kleiner oppervlak dan een normale rode bloedcel.15 Tegelijkertijd worden vaak echinocyten gezien; dit zijn erytrocyten met regelmatige membraanuitstulpingen en een groter oppervlak dan normale rode bloedcellen, ook wel ‘burr cells’ genoemd.56

De membraan van de spur cell bevat 25-65 meer cholesterol dan de membraan van een normale erytrocyt, terwijl het fosfolipidengehalte niet is verhoogd.23 Deze cholesterolrijke cellen worden in de milt, die meestal vergroot is door portale hypertensie, als abnormaal herkend en afgebroken.6 De overlevingstijd van deze cellen is dan ook sterk verkort. Getransfundeerde bloedcellen blijken na enkele dagen ook deze vorm aan te nemen, hetgeen pleit voor een extracorpusculaire oorzaak. De pathogenese van het ontstaan van de spur cell is niet helemaal duidelijk, maar er zijn aanwijzingen dat een veranderd lipoproteïnepatroon in het serum van de patiënt ten gevolge van de cirrose secundair ook de samenstelling van de lipiden, en dus de cholesterolfosfolipidenverhouding, in de membraan van de erytrocyt doet veranderen. De aanwezigheid van abnormale HDL-fracties zouden hierbij een centrale rol spelen.67 De activiteit van het enzym LCAT, dat gesynthetiseerd wordt in de lever, is verlaagd. Dit enzym bevindt zich normaliter in de HDL-fractie en verestert daarin het cholesterol. De concentratie van vrij cholesterol in de abnormale lipoproteïnefractie is in evenwicht met de concentratie van het vrije cholesterol in de erytrocytmembraan, waardoor de toegenomen hoeveelheid cholesterol in de membraan verklaard zou kunnen worden. Daardoor wordt de membraan stugger en minder vervormbaar, en zal de erytrocyt een kortere overlevingstijd hebben.2

De rol van de milt is zeer nauwkeurig onderzocht bij een patiënte met spur-cell-anemie die splenectomie onderging.5 Voor en na splenectomie werden onder andere de lipidensamenstelling en de morfologie van de erytrocyten bepaald. Er werd gevonden dat de abnormaal hoge cholesterol-fosfolipidenverhouding bleef bestaan na splenectomie maar dat de morfologie was veranderd. Vóór splenectomie hadden de erytrocyten een grillig uitgestulpte membraan, de acanthocytvorm, erna een regelmatig uitgestulpt oppervlak, de echinocytvorm. Het meest opvallende verschil was echter de verminderde hemolyse.5 De auteurs suggereren dat er twee stadia zijn in de ontwikkeling van de spur cell. In het eerste stadium hopen de cellen passief cholesterol op doordat in het serum lipoproteïnen met een abnormale samenstelling ten gevolge van de levercirrose aanwezig zijn. Hierdoor ontstaat de echinocyt. Daarna ontstaat door ‘conditionering’ in de milt de acanthocyt. In het tweede stadium wordt de hemolyse pas klinisch manifest. Splenectomie lijkt dan ook een rationele therapie, maar komt bij deze patiënten met ernstige levercirrose wegens het operatierisico vaak niet in aanmerking. Met deze theorie lijkt het alsof de acanthocytvorm verband houdt met de hemolyse en niet het verhoogde cholesterolgehalte in de membraan. Toch is het waarschijnlijk dat ook dit een rol speelt, want acanthocyten worden bij meer ziektebeelden gezien, bijvoorbeeld bij a-?-lipoproteïnemie.8 De cholesterol-fosfolipidenverhouding van deze erytrocyten is echter normaal en ook is er geen sprake van hemolyse.

Theoretisch zou de behandeling met medicamenten die het cholesterolgehalte verlagen, zinvol kunnen zijn. Immers, op deze manier is gebleken dat het mogelijk is de totale-cholesterolconcentratie in het plasma met 30-40 te doen dalen en die van HDL-cholesterol met 10-15 te doen stijgen. Daardoor verbetert bij gezonden de verhouding tussen LDL- en HDL-cholesterol. Theoretisch bestaat er een evenwicht tussen het vrije cholesterol in de in het plasma aanwezige lipoproteïnefracties en de celmembraan. Als het lukt met genoemde medicamenten de hoeveelheid vrij cholesterol in de lipoproteïnefracties in het plasmacompartiment te doen dalen, is een flux van cholesterol naar het plasmacompartiment vanuit de celmembraan te verwachten. Daardoor neemt de ‘stugheid’ van deze membraan af. Als de verhoogde hemolyse direct samenhangt met de stugheid van deze membraan, zou dus een vermindering van de hemolysesnelheid te verwachten zijn. Onze patiënte hebben wij daarom met simvastatine behandeld, maar dit bleek geen enkel effect te hebben op de hemolyse, daar de transfusiebehoefte niet verminderde. Het is dan ook de vraag of een eventuele verlaging van de cholesterol-fosfolipidenverhouding door medicamenteuze therapie de overleving van de erytrocyt weer doet toenemen. Inmiddels hebben wij bij 6 andere patiënten met een alcoholische levercirrose een verkorte overleving van de erytrocyt en een verhoogde cholesterol-fosfolipidenverhouding in de erytrocytmembraan vastgesteld, zonder dat deze de spurvorm aanneemt. Deze patiënten werden 6 weken behandeld met simvastatine 2 dd 20 mg. Het lijkt er op dat deze behandeling geen verandering geeft van de verhouding, omdat zowel het cholesterol- als het fosfolipidengehalte in de membraan wordt verlaagd. De overleving van erytrocyten verbeterde ook niet. Het blijft vooralsnog onduidelijk welk aspect van de spur cell de oorzaak is van de ernstige hemolyse. Bloedtransfusies blijven tot nu toe de enige therapie, omdat miltextirpatie vaak niet in aanmerking komt. De prognose is infaust, met een sterfte van meer dan 90 binnen 1 jaar.2

Met dank aan dr.W.Sizoo, afd. Hematologie van de Daniel den Hoed Kliniek te Rotterdam, voor het vervaardigen van de foto.