Spierzwakte als eerste uiting van bronchuscarcinoom

Inleiding

Van alle tumoren in Nederland is het bronchuscarcinoom nog steeds de voornaamste doodsoorzaak bij mannen en de op één na voornaamste bij vrouwen.1 Een bronchuscarcinoom geeft meestal pas laat klachten en de diagnose wordt daarom vaak pas gesteld als geen curatieve behandeling meer mogelijk is. Hoe eerder de diagnose gesteld wordt, des te langer is de overlevingsduur. Vroegtijdig opsporen van bronchuscarcinoom is dus van groot belang.

Dat het bronchuscarcinoom zich kan manifesteren met paraneoplastische verschijnselen is algemeen bekend, maar dat het eerste symptoom ook proximale spierzwakte van de armen en benen kan zijn, is minder goed bekend. Aan de hand van 3 ziektegeschiedenissen bespreken wij dit verschijnsel.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 55-jarige man, was gezond tot september 1991; toen kreeg hij in het verloop van 1 maand klachten van algehele vermoeidheid en dubbelzien: hij zag beelden schuin boven elkaar. Kort na het ontstaan van deze klachten bemerkte patiënt dat de kracht in onderarmen en benen verminderde. Dit krachtverlies nam in de loop van de dag en bij inspanning enigszins toe. Hij vertelde bijvoorbeeld dat het snijden van een biefstuk op zijn bord steeds moeizamer ging naarmate er minder van de biefstuk overbleef. Trappenlopen gaf veel problemen. Hij hoestte niet en was niet kortademig. Patiënt had altijd veel gerookt. De klachten waren in de loop van een jaar geleidelijk toegenomen. Voorts had hij een droge mond.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een adipeuze, vermoeid ogende man. Hij sprak wat traag. Over de longen was vesiculair ademgeruis te horen. Er was geen atrofie van de extremiteiten. De kracht van de armen was normaal, maar nadat patiënt gedurende 1 min de armen voor zich uitgestrekt had gehouden, was er enige krachtvermindering van de schouderspieren. De kracht van de bovenbenen was verminderd. Het routinebloedonderzoek gaf normale uitslagen. Er waren geen antilichamen aantoonbaar tegen dwarsgestreept spierweefsel of acetylcholinereceptoren. Elektromyografie liet een presynaptische neuromusculaire-transmissiestoornis zien passend bij het myastheniesyndroom van Lambert-Eaton. Op de thoraxfoto werd alleen een verbreed mediastinum gezien (figuur 1). Een computertomografie (CT)-scan van de thorax toonde vele vergrote lymfklieren in het mediastinum (figuur 2). Bij bronchoscopie werden geen afwijkingen gevonden. Bij histologisch onderzoek van lymfklierbiopten genomen bij de mediastinoscopie werd een kleincellig carcinoom aangetoond, waarschijnlijk afkomstig uit de long. Verdere stadiëring liet zien dat er sprake was van ‘limited disease’. Patiënt werd behandeld met chemotherapie bestaande uit 5 kuren waarbij cyclofosfamide, doxorubicine en etoposide in een 3-wekelijks schema werden toegediend. Voorts gebruikte hij diaminopyridine 15 mg 4 dd wegens zijn myastheniesyndroom. Na de chemotherapie was het bronchuscarcinoom in complete remissie. De thoraxfoto en de CT-scan van de thorax waren nu normaal (figuur 3). Patiënt werd nabestraald op het mediastinum. In december 1993 was hij nog steeds in complete remissie en had hij geen krachtverlies meer. Hij gebruikte alleen diaminopyridine 15 mg 4 dd.

Patiënt B, een 66-jarige vrouw, kreeg in juli 1991 last van een droog gevoel in de mond en in wisselende mate van moeheid in de bovenarmen. Zij bemerkte 2 maanden later een scheefzakken van de rechter mondhoek en een afhangend ooglid links. In november 1991 ontstond krachtverlies in de benen, hetgeen zodanig verergerde dat zij niet meer alleen buiten kon lopen. Er waren geen pulmonale klachten. Zij had vanaf haar 20e levensjaar 30 sigaretten per dag gerookt.

In augustus 1992 zagen wij bij lichamelijk onderzoek een vermoeide, niet kortademige patiënte. Zij had ptosis links die niet goed verdween bij omhoogkijken. Over de longen was vesiculair ademgeruis te horen. De extremiteiten vertoonden geen spieratrofie. De spierkracht van de benen was in liggende houding normaal, maar patiënte kon slechts twee kniebuigingen maken. Er was beiderzijds zwakte van de M. deltoideus. De spierrekkingsreflexen waren niet op te wekken. Op de röntgenfoto en de CT-scan van de thorax werden geen afwijkingen gezien, bij bronchoscopie evenmin. Een elektromyogram bevestigde het vermoeden dat patiënte het syndroom van Lambert-Eaton had. Als medicatie werd diaminopyridine 15 mg 4 dd gegeven. De neurologische klachten bleven echter bestaan. In december 1992 kreeg patiënte pijn in de schouder, waarvoor de huisarts fysiotherapie voorschreef. In januari 1993 werd zij vermoeider en licht kortademig. Een thoraxfoto toonde nu atelectase van de middenkwab met sterk vergrote rechter hilus. Bij bronchoscopie werd een grote tumor gevonden in de rechter hoofdbronchus met overgroei naar de linker hoofdbronchus. Bij histologisch onderzoek werd een kleincellig longcarcinoom aangetoond. Skeletscintigrafie liet multipele botmetastasen zien, onder andere in beide schouders en in thoracale en lumbale wervels (‘extensive disease’). Patiënte kreeg de eerste chemotherapiekuur, maar werd 3 dagen later dood in bed aangetroffen. Obductie bevestigde dat er een uitgebreid gemetastaseerd kleincellig longcarcinoom bestond in beide longen met doorgroei in de mediastinale lymfklieren en metastasen in thoracale wervels en schouders. De tumor was bij de arcus aortae in de N. vagus ingegroeid, zodat een cardiale ritmestoornis een mogelijke doodsoorzaak was.

Patiënt C, een 57-jarige man, bemerkte na een ‘griep’ in februari 1992 in de loop van een maand toenemende vermoeidheid in de bovenbenen waardoor hij slechter ging lopen. Voorts had hij prikkelingen in de voeten, een verschijnsel dat zich later uitbreidde naar de benen. Tevens verslikte hij zich regelmatig, waardoor hij recidiverende luchtweginfecties kreeg. Hij had vanaf zijn 15e jaar 25 sigaretten per dag gerookt. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een adipeuze patiënt met atrofie van de bovenbeenspieren. Er was areflexie van armen en benen. De sensibiliteit was intact. Er was algemene parese van arm- en beenspieren. Een elektromyogram bevestigde de diagnose ‘syndroom van Lambert-Eaton’. Op de thoraxfoto werd telkens een nieuw infiltraat in de rechter onderkwab gezien. Bronchoscopie en CT van de thorax leverden geen bewijs op voor een maligniteit. Patiënt werd behandeld met diaminopyridine 25 mg 4 dd, waarbij de neurologische klachten maar zeer weinig verminderden.

In november 1992 werd patiënt opgenomen met toenemende dyspnoe. Een thoraxfoto toonde nu atelectase van de linker onderkwab. Bij bronchoscopie werd een tumor gevonden die de linker onderkwab afsloot. Histopathologisch ging het om een kleincellig bronchuscarcinoom. Bij stadiëringsonderzoek werden in de lever twee hypodense haarden gevonden waarvan werd vermoed dat het metastasen waren; op grond daarvan werd geconcludeerd dat sprake was van extensive disease. Patiënt kreeg 5 chemotherapiekuren. De thoraxfoto toonde herstel en de hypodense gebieden in de lever verdwenen. Voorts waren de neurologische klachten sterk verminderd. Patiënt liep weer vlot rond. In november 1993, 10 maanden later, ontstonden uitgebreide hersenmetastasen en botmetastasen waaraan patiënt overleed.

Beschouwing

Bronchuscarcinoom is vooral een aandoening van rokers van middelbare leeftijd. Kleincellig bronchuscarcinoom maakt 20-25 uit van de bronchuscarcinomen.2 De groeisnelheid is met een verdubbelingstijd van 30 dagen zeer groot. De tumor is goed gevoelig voor radiotherapie en chemotherapie. Voor de praktijk van behandeling en prognosestelling wordt het kleincellig longcarcinoom in 2 stadia ingedeeld: indien de tumor beperkt is tot één hemithorax, inclusief mediastinum en eventueel pleuravocht, en tot homolaterale supraclaviculaire klieren, wordt het proces geduid als ‘limited disease’; bij uitbreiding buiten dit gebied is er sprake van ‘extensive disease’. De 3-jaarsoverlevingskans voor patiënten met extensive disease is ondanks behandeling 3 Zonder behandelin is de overlevingsduur 6-17 weken. De voorkeursbehandeling in Europa is chemotherapie: cyclofosfamide 1000 mgm² op de 1e dag, doxorubicine 50 mgm² op de 1e dag en etoposide 100 mgm² op de 1e, 3e en 5e dag van de kuur. Met een interval van 3 weken worden 5 kuren gegeven. Bij complete remissie wordt de patiënt nabestraald op de primaire tumor en het mediastinum. Een kleincellig longcarcinoom gaat vaak gepaard met paraneoplastische verschijnselen, welke ook van neurologische aard kunnen zijn.45

Myastheniesyndroom van Lambert-Eaton

Het myastheniesyndroom van Lambert-Eaton is voor het eerst beschreven in 1956 door Lambert et al., die een verband vonden met het kleincellig longcarcinoom.6 Het syndroom berust op een stoornis in het vrijkomen van de neurotransmitter acetylcholine uit de cholinerge motorische zenuwuiteinden.7 De afgifte van acetylcholine wordt waarschijnlijk verminderd doordat auto-antilichamen selectief de calciumkanalen van de zenuwuiteinden blokkeren.8 Deze antilichamen zijn kruisreagerende antilichamen tegen het antigeen van de tumor. Hierdoor ontstaan klachten van vermoeidheid en spierzwakte. Vooral proximale spieren blijken te zijn aangedaan. Daarnaast zijn er klachten die wijzen op een autonome polyneuropathie zoals droge mond, accommodatiestoornissen, impotentie en soms constipatie of mictiestoornissen. Bij onderzoek zijn de peesreflexen, met name de kniepeesreflex, laag tot afwezig. Typisch is dat deze reflex na kortdurend aanspannen van de M. quadriceps femoris veel levendiger wordt. Verschijnselen van de hersenzenuwen zijn vooral dubbelzien en hangende oogleden, maar deze afwijkingen staan niet op de voorgrond. De diagnose wordt bevestigd met behulp van een geprovoceerd elektromyogram, waarbij worden gezien: lage-amplitudepotentialen bij supramaximale zenuwstimulatie, afnemende respons bij langzame, herhaalde zenuwstimulatie, en 2-20 maal zo grote uitgangsamplitude van motor-unit-potentialen bij snelle stimulatie.5 Eventueel kunnen IgG-antistoffen gericht tegen calciumkanalen in de neuromusculaire overgang worden aangetoond.910 De behandeling bestaat uit toediening van diaminopyridine in een dosering tot 100 mg per dag.11 De aminopyridinen bevorderen de calciuminstroom en verbeteren daardoor het van calcium afhankelijke vrijkomen van acetylcholine.

Het myastheniesyndroom van Lambert-Eaton komt als paramaligne verschijnsel vrijwel uitsluitend voor bij een kleincellig longcarcinoom. Ongeveer 50-60 van de patiënten met het syndroom van Lambert-Eaton heeft of krijgt een kleincellig bronchuscarcinoom. Verschijnselen van het myastheniesyndroom gaan bij de meeste patiënten gemiddeld 10 maanden vooraf aan de diagnose van de tumor.7 De diagnose van dit syndroom is op grond van klinische symptomen niet zo eenvoudig te stellen, maar als men eraan denkt, kan men door middel van het geprovoceerde elektromyogram doorgaans zekerheid krijgen. Recent Engels onderzoek bij een groep van 150 patiënten laat zien dat het myastheniesyndroom voorkomt bij ongeveer 3 van de patiënten met kleincellig bronchuscarcinoom.12 Indien een kleincellig bronchuscarcinoom succesvol wordt behandeld kunnen ook de neurologische symptomen verdwijnen.13

Conclusie

Bronchuscarcinoom is in ons land een belangrijke doodsoorzaak. Het is van het grootste belang om de diagnose zo vroeg mogelijk te stellen teneinde de overlevingskansen te vergroten. Het myastheniesyndroom van Lambert-Eaton kan een eerste paraneoplastische manifestatie van een kleincellig bronchuscarcinoom zijn. Meer dan 50 van de patiënten met het syndroom van Lambert-Eaton heeft of krijgt een bronchuscarcinoom. Indien een patiënt klachten heeft van moeheid en zwakte van de bovenbenen dient men derhalve de mogelijkheid van het bestaan van een bronchuscarcinoom te overwegen.