Serotonerg syndroom

Met veel belangstelling uw artikel over het serotonerg syndroom gelezen. Over de rol van genetische factoren wordt niet gesproken. Daarover zijn gegevens bekend (1). Hoe belangrijk de genetische achtergrond is blijkt uit onze volgende waarneming. In 2015 werd een vader veroordeeld voor het shaken baby syndroom (zie ECLI:NL:RBDHA:2015:6688). In de hoger beroep aanvraag noemde de advocaat mijn naam en daarom heb ik getracht uit te zoeken wat er aan de hand was. Bij klinisch onderzoek van de laatste baby door de kinderneuroloog schreef deze in de status tot tweemaal toe dat hier geen sprake was van misdaad. De moeder gebruikt wegens een depressie 20 mg paroxetine per dag. Zij heeft dit medicijn nodig. Ook tijdens de zwangerschappen van haar laatste twee kinderen gebruikte zij het paroxetine. Bij genetisch onderzoek verricht door Frank Baas bleek er een genetische mismatch te zijn tussen de vader en de moeder, waardoor alle vier kinderen at risk zijn in de zwangerschap voor het paroxetine. Met hulp van briljant onderzoek door Prof. Frank Baas kwamen wij tot de volgende conclusie: 

In summary: after two healthy daughters, two boys were born. Both with a problem of the head circumference at Am. 20 weeks, both in face position, both developing cerebral problems resp. at  5 and 4 weeks after birth, both several old and  new subdural hemorrhages in both causing chronic severe mechanical brain damage. Both developed severely mentally  retarded with a spastic tetraplegia and one a microcephaly and the other a hydrocephaly. Both have indications of club feet.Bleeding perinatally can be associated with certain genetic profiles 12.

Because at normal genetic control no reason was found the hypothesis was made that there was a genetic mismatch between the use of the mother of Paroxetine with the children resulting in transient  coagulation problems and fractures in the offpsring. It is known that the transporter protein SCL6A4 has  an important role when using  Paroxetin. And that certain combinations of the genetic make-up as described above might be disastrous.

All members of the family were controlled for their genetic pattern of the transporter. First of all , the 4 children had the same father and mother. The mother had a La/La pattern. The father has a Sg/X pattern. This means that he has one known allel, and one unknown. But an X might mean a total deletion and is probably worse than the Sg.  And all 4  childern are at risk. The eldest daughter has a La/Sg pattern, the second daughter a La/X pattern, the third boy has a pattern LA/Sg and the fourth child a La/X.

Conclusion: The genetic background of a baby can make him at risk for a severe effect of bleeding and fractures by the exposure to Paroxetine during pregnancy and in the 6 weeks after birth.     

1. Abdelmalik N, Ruhe HG, Barwari K, van den Dool EJ, Meijers JCM, Middeldorp S, et al. Effect of the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine on platelet function is modified by a SLCA4 serotonin transporter polymorphism. J Thrombosis and Haemostasis. 2008;6:2168-74.

2. Frank Baas, Jannes Koetsier, Kees van der Sluis, Janna Koppe. Babies, Paroxetine, Coagulation and Bone formation.(http://dioxin20xx.org/wp-content/uploads/pdfs/2016/8.8004.pdf )

Janna Koppe, em. hoogleraar neonatologie Universiteit van Amsterdam

Met belangstelling hebben we de bijdrage van Vermijmeren et al. over het serotonerg syndroom gelezen. We waarderen dit overzicht waarmee zij het toxidroom serotonerge toxiciteit (ST) onder de aandacht brengen op basis van de literatuur en casuïstiek. Ook herkennen we de beschreven problematiek. Stichting Health Base ontvangt regelmatig vragen van collega’s over het risico op ST bij geneesmiddelcombinaties. We zouden met de auteurs willen meedenken om tot specifiekere aanbevelingen voor de (klinische) praktijk te komen.

Een klinisch toepasbaar overzicht geven over dit onderwerp is niet eenvoudig. Er zijn veel geneesmiddelen in verband gebracht met ST, waarbij de kwaliteit van het bewijs discutabel is.1 Hoewel zorgverleners soms denken aan ST, blijken veel patiënten niet te voldoen aan de Hunter-criteria criteria.2 In de bijdrage van Vermijmeren et al. is niet duidelijk of de beschreven casuïstiek voldoet aan deze criteria voor ST of dat er sprake is van een vermoeden op ST. De auteurs geven een overzicht over de geneesmiddelen die een serotonerge werking hebben en risico geven op ST, maar het is onduidelijk hoe ze deze middelen geselecteerd hebben en hoe de risicoclassificatie heeft plaatsgevonden.

We denken dat het formuleren van farmacologische uitgangspunten een goed vertrekpunt is. Een farmacologische beoordeling van het bewijs of een middel invloed heeft op de serotonineconcentratie in de synapsspleet, een noodzakelijke voorwaarde voor ST, kan inzicht geven in de vraag of een geneesmiddel een serotonerge werking heeft. Er zijn in de literatuur goede bijdragen die onderbouwen waarom bepaalde geneesmiddelen, zoals mirtazapine en triptanen, géén relevante invloed hebben op deze serotonineconcentratie.1,3 Daarnaast is ernstige ST alleen gezien bij overdosering en bij combinaties van geneesmiddelen die volgens verschillende mechanismen serotonine in de synapsspleet beïnvloeden.4 Door signalen te beperken tot deze meest risicovolle combinaties, wordt het aantal te bewaken geneesmiddelen beperkt. Veel gebruikte combinaties, zoals de combinatie van twee heropnameremmers, een SSRI met tramadol, worden daarmee veilig geacht. Door het niet signaleren van combinaties met een aanvaardbaar risico ontstaat meer aandacht voor combinaties met een hoog risico met een kleinere kans op signaalmoeheid.

Tot slot doen de auteurs een waardevolle suggestie om patiëntgerichte factoren in kaart te brengen. We willen deze benadering van harte onderschrijven. Meer inzicht in deze factoren is nodig om specifieker en beter de veiligheid van geneesmiddelen en risico’s op serotonerge toxiciteit te beoordelen.

Sander Borgsteede (apotheker, klinisch farmacoloog i.o.), Rianne Zaal (ziekenhuisapotheker), Tom Birkenhager (psychiater), Jelmer Alsma (internist acute geneeskunde). Allen werken bij het ErasmusMC. SB is ook werkzaam bij Stichting Health Base.

Literatuur:

1. Foong AL, et al. Can Fam Physician. 2018;64(10):720-7.

2. Boyer EW, et al. N Engl J Med. 2005;352(11):1112-20.

3. Orlova Y, et al. JAMA Neurol. 2018 May 1;75(5):566-572.

4. Gillman PK. Biol Psychiatry 2006; 59: 1046-1051.

Bij de behandeling van de ziekte van Parkinson wordt regelmatig de combinatie van selegiline of rasagiline (MAO-B remmer) met een SSRI. De vraag is of het nodig is om deze combinatie te vermijden. De beschikbare literatuur geeft aan dat de kans op een serotonine syndroom bij deze combinatie laag is, mits men de aanbevolen doseringen in acht neemt. Toch staan de MAO-B remmers in dit artikel onder de middelen met een gemiddeld risico. Wellicht kunnen de auteurs hier op reflecteren, aangezien ik tot nu toe nooit de MAO-remmer heb gestaakt, en nog nooit een serotonine syndroom heb gezien bij deze combinatie. 

G.J. Bonte, neuroloog