Richtlijnen voor vroegdiagnostiek van prostaatkanker

Dames en Heren,

Zowel bij de vroege diagnose van prostaatkanker als bij de behandeling ervan zijn er een hoop dilemma’s. De verschillende richtlijnen, die zijn ontworpen om artsen te ondersteunen bij deze dilemma’s, geven lang niet altijd eenduidige adviezen. Met de casus van een patiënt illustreren wij in deze klinische les enkele dilemma’s rond de vroegdiagnostiek van prostaatkanker in de huisartsenpraktijk. Ook bespreken wij de visie van enkele veelgebruikte, soms tegenstrijdige richtlijnen en een manier om hier praktisch mee om te gaan.

Patiënt A, een 49-jarige man, heeft een familiaire voorgeschiedenis van prostaatkanker. Zijn vader bleek op 68-jarige leeftijd een matig gedifferentieerd prostaatcarcinoom te hebben (Gleason-score: 7) en was recentelijk op 79-jarige leeftijd overleden aan gemetastaseerde ziekte. Patiënt A is bang om zelf te overlijden aan prostaatkanker en consulteert voor de eerste keer zijn huisarts met een screeningswens. Hij vraagt zijn huisarts om het prostaat-specifiek antigeen (PSA) te bepalen.

De huisarts raadt patiënt A af om zich te laten screenen. Er worden namelijk veel niet-agressieve tumoren ontdekt bij screening die vervolgens wel invasief worden behandeld, vaak met een zeer groot effect op de kwaliteit van leven. Ondanks het negatieve advies van de huisarts om te screenen staat patiënt er toch op dat zijn PSA-waarde wordt bepaald. De huisarts gaat hiermee akkoord en voert een rectaal toucher uit waarbij geen verharde nodus wordt gevoeld. De PSA-waarde blijkt 3,8 ng/ml te zijn. Aangezien deze waarde boven de nieuwe referentiewaarde van 3,0 ng/ml ligt, verwijst de huisarts zijn patiënt naar de uroloog.

Patiënt komt na 3 weken op de polikliniek Urologie. Zowel bij rectaal toucher als transrectale echografie van de prostaat vindt de uroloog geen voor kanker verdachte afwijkingen. Het volume van de prostaat is 20 ml. De uroloog doet een risicoberekening met behulp van de prostaatwijzer (www.prostaatwijzer.nl). Het risico op het vinden van prostaatkanker bij prostaatbiopten blijkt 32% te zijn, het risico op het vinden van hooggradige of gevorderde prostaatkanker 8%. De uroloog besluit tot het nemen van prostaatbiopten, omdat de prostaatwijzer het advies tot biopteren geeft vanaf een risico van 20% op prostaatkanker.

Een week na de afname van de prostaatbiopten komt patiënt A terug bij zijn uroloog voor de uitslag. 2 biopten waren positief voor een laaggradig prostaatcarcinoom (Gleason-score: 6). Volgens de uroloog is de beste optie om actief af te wachten en niet de prostaatkanker te behandelen middels operatie of bestraling. Tumoren met Gleason-score 6 zaaien namelijk niet uit en men gaat er dus niet aan dood. Anderzijds kan niet met zekerheid worden uitgesloten dat er ergens in de prostaat toch een hooggradige component van de tumor aanwezig is of zal ontstaan. Een actief afwachtend beleid (‘actieve surveillance’) is daarom aangewezen en een veilige strategie om een invasieve behandeling en de daarmee gepaard gaande complicaties uit te stellen of zelfs te voorkomen.

Beschouwing

Moeten we wel screenen voor prostaatkanker?

Prostaatkanker screening blijft een controversieel onderwerp. De European Randomized study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) heeft aangetoond dat screening aan de hand van PSA een relatieve prostaatkanker-specifieke mortaliteitsreductie geeft van 21% en een reductie van metastasen van 31%.1 Een zeer groot nadelig effect van deze screening is de ontdekking van niet-agressieve tumoren die nooit symptomen zouden hebben veroorzaakt (overdiagnose). De overdiagnose in de ERSPC wordt zelfs op ongeveer 50% geschat.

Overdiagnose leidt vaak tot overbehandeling, met meer dan eens vervelende bijwerkingen. Zo heeft 1 jaar na radicale prostatectomie bijna 20% van de patiënten incontinentieklachten en heeft ongeveer 30% impotentieklachten. Overdiagnose maakt dat de voordelen van screenen op populatieniveau niet opwegen tegen de nadelen. Maar omdat er wel degelijk ook positieve effecten zijn – dat wil zeggen: reductie van prostaatkanker-specifieke sterfte en morbiditeit –, mogen we een nadrukkelijke screeningswens niet zomaar in de wind slaan.

Vrijwel alle internationale richtlijnen adviseren het proces van ‘shared decision making’ (gedeelde besluitvorming), waarbij de arts de patiënt goed informeert over de voordelen en nadelen van screening alvorens de patiënt uiteindelijk de beslissing maakt om al dan niet te worden gescreend. Zo ook de bijlage ‘Prostaatcarcinoom’ van de NHG-standaard ‘Mictieklachten bij mannen’ en de multidisciplinaire richtlijn ‘Prostaatcarcinoom’ van de Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU).2,3 Als de patiënt goed geïnformeerd is over de nadelen van screening maar bij zijn screeningswens blijft, zullen we dus moeten screenen.

Wat te doen bij een verhoogd PSA-waarde?

De NHG-standaard adviseert huisartsen om eerst een rectaal toucher te verrichten als gekozen wordt voor screening. Als de huisarts bij het toucher afwijkingen voelt, wordt de patiënt direct naar de uroloog verwezen. Als het toucher niet afwijkend is, wordt de PSA-waarde bepaald. Sinds oktober 2014 is in de NHG-standaard de PSA-afkapwaarde waarboven patiënten naar de uroloog worden verwezen, verlaagd van 4,0 ng/ml naar 3,0 ng/ml, in navolging van de NVU-richtlijn.2,3 Bij een PSA-waarde boven de 3,0 ng/ml wordt dus verwezen naar de uroloog om met de prostaatwijzer te bepalen of het afnemen van prostaatbiopten geïndiceerd is.

Tegenstrijdige prostaatkankerrichtlijnen

Verschillende internationale organisaties hebben een richtlijn ontworpen om artsen te ondersteunen bij de lastige besluitvorming rond prostaatkanker. Gebruik van deze richtlijnen moet de kwaliteit van de patiëntenzorg aanzienlijk verbeteren. Idealiter zouden de richtlijnen van de verschillende organisaties allemaal van hoge methodologische kwaliteit zijn en tot dezelfde conclusies en klinische aanbevelingen komen, maar dit is lang niet altijd het geval.

Recentelijk werd een studie uitgevoerd waarbij de methodologische kwaliteit werd bepaald van verschillende internationale richtlijnen over de behandeling van prostaatkanker.4 De conclusie van deze studie was dat er grote heterogeniteit bestaat in de methodologische kwaliteit van de richtlijnen van verschillende organisaties. Ook laat de toepasbaarheid vaak te wensen over. Hieruit blijkt nog maar eens dat het belangrijk is om kritisch naar een richtlijn te kijken in plaats van deze blind te volgen bij de medische besluitvorming.

Op welke leeftijd beginnen met prostaatkankerscreening?

Er is internationaal consensus over het feit dat screening niet aangewezen is bij een levensverwachting van minder dan 10-15 jaar. De leeftijd waarop gestart kan worden met screening blijft echter een punt van discussie. De heterogeniteit van verschillende prostaatkankerrichtlijnen wordt terug gevonden in de aanbevolen leeftijd waarop gestart kan worden met screening. De ERSPC heeft in de leeftijdsgroep van 55-69 jaar aangetoond dat screening de prostaatkanker sterfte reduceert.1

De richtlijn van de American Urological Association (AUA) adviseert geen screening van mannen onder de 55 jaar als zij een gemiddeld risico hebben.5 Deze richtlijn geeft echter geen advies over de screeningsleeftijd bij een verhoogd risico door familiaire belasting. De European Association of Urology (EAU) adviseert een uitgangswaarde voor PSA te bepalen bij een leeftijd boven de 40-45 jaar, met een screeningsinterval afhankelijk van de uitgangswaarde van het PSA.6 Onze nationale richtlijn van de NVU adviseert screening vanaf 50 jaar.3 Het is aanbevolen om deze richtlijn te volgen en onze patiënt was dus strikt gezien één jaar te jong voor screening, ondanks de familiaire belasting. Overigens komen de aanbevelingen van de NVU-richtlijn het meest overeen met die van de AUA-richtlijn, die van relatief goede methodologische kwaliteit is.4

Hoe om te gaan met familiair belaste patiënten?

Men spreekt van ‘hereditaire prostaatkanker’ wanneer de diagnose ‘prostaatkanker’ gesteld is bij 3 naaste familieleden, of bij 2 eerste- of tweedegraads familieleden die 55 jaar of jonger waren toen de diagnose werd gesteld. Aanbevolen wordt om patiënten met hereditaire prostaatkanker te screenen vanaf 50 jaar of 5 jaar vóór de diagnoseleeftijd van de jongste patiënt in de familie.

Bij onze patiënt kan men niet spreken van hereditaire prostaatkanker, aangezien hij slechts 1 eerstegraads verwant met prostaatkanker had, bij wie de diagnose bovendien niet was gesteld onder de leeftijd van 55 jaar. Op basis hiervan is er geen reden om bij personen onder de 50 jaar te starten met screenen op prostaatkanker. Overigens blijkt uit een recente publicatie dat er minder vaak sprake is van hereditaire prostaatkanker dan aanvankelijk gedacht.7

Berekening risico op prostaatkanker met de prostaatwijzer

De prostaatwijzer (www.prostaatwijzer.nl) is een risicocalculator die de kans op de aanwezigheid van prostaatkanker in prostaatbiopten bepaalt, evenals de kans dat deze prostaatkanker hooggradig of gevorderd is. Deze risicocalculator is ook verkrijgbaar als app (Rotterdam Prostate Cancer Risk Calculator).

De prostaatwijzer gebruikt naast de PSA-waarde de bevindingen bij het rectaal toucher, de echografie en het echografisch volume van de prostaat als variabelen. Ook neemt hij mee of er eerder negatieve prostaatbiopten werden afgenomen. De prostaatwijzer is in verschillende multicentrische studies gevalideerd. De toepassing van deze risicocalculator verlaagt het aantal mannen dat een biopsie moet ondergaan met circa 30% zónder dat hiermee klinisch significante kankers over het hoofd worden gezien.8 De NVU-richtlijn adviseert het gebruik van de prostaatwijzer om de indicatie voor prostaatbiopsie te stellen. De prostaatwijzer geeft het advies om te biopteren bij een risico van 20% of hoger op de aanwezigheid van prostaatkanker.

Biopt negatief, maar toch een verdenking op prostaatkanker

Wanneer de uitslag van de prostaatbiopten negatief is voor prostaatkanker, kan de verdenking op de ziekte toch hoog blijven. De uroloog kan dan de prostaatbiopsie herhalen. Prostaatbiopsie kan echter belastend zijn voor de patiënt en veroorzaakt vaak tijdelijke hematurie en hematospermie. Ernstiger is dat 3% van de mannen een prostatitis ontwikkelt na prostaatbiopsie, van wie 0,5% moet worden opgenomen in verband met een sepsis.

Bij de herhaling van de biopsie kan men ervoor kiezen om in plaats van standaardbiopten saturatiebiopten te nemen; bij die methode worden er onder narcose een groot aantal biopten transperineaal afgenomen. Relatief nieuw is dat mannen bij wie de verdenking op prostaatkanker blijft bestaan, ook al zijn de biopten negatief, een MRI-scan kunnen krijgen. Eventuele verdachte plekken op de MRI-scan kunnen dan gericht worden gebiopteerd.

De MRI-scan heeft een sensitiviteit van meer dan 90% voor hooggradige tumoren en is vaak in staat om de wat zeldzamere tumoren anterieur in de prostaat te visualiseren, daar waar de standaard prostaatbiopsie niet komt. Bij MRI-gerichte biopten worden met een kleiner aantal biopten meer significante en minder insignificante tumoren gedetecteerd.9 Maar ook met MRI-gerichte biopten kan men significante tumoren over het hoofd zien; voorlopig is deze methode alleen aangewezen als optionele aanvulling na een negatieve uitslag van de ‘standaardbiopten’.

Actieve surveillance voor beperkt laaggradig prostaatcarcinoom

Laaggradige prostaatkankers (Gleason-score 6) metastaseren niet.10 Met prostaatbiopten kan echter niet met zekerheid worden uitgesloten dat er ergens in de prostaat toch een hooggradige component van de tumor aanwezig is of zal ontstaan. Bij patiënten met een beperkt, laaggradig prostaatcarcinoom (Gleason-score 6 in maximaal 2 biopten) wordt steeds meer gebruik gemaakt van actieve surveillance in plaats van een in opzet curatieve behandeling.

Bij actieve surveillance wordt de patiënt volgens een vast schema regelmatig gecontroleerd door middel van een PSA-bepaling, rectaal toucher en herhaalde prostaatbiopten. Hierbij kan het schema van de in het Erasmus MC geïnitieerde PRIAS-studie worden aangehouden (PRIAS staat voor ‘Prostate cancer research international: active surveillance’, www.prias-project.org). Binnen dit schema worden 1 jaar na de diagnose van laaggradig prostaatkanker herhaalbiopten uitgevoerd. Hierna vinden om de 3 jaar biopten plaats, tenzij er redenen zijn om dat eerder te doen, bijvoorbeeld een snel stijgende PSA-waarde. Op deze manier kan een invasieve behandeling worden uitgesteld of zelfs helemaal voorkomen.

De actieve surveillance wordt gecontinueerd totdat de geschatte levensverwachting nog 10-15 jaar is, vaak rond het 75e levensjaar. Volgens een recente Canadese publicatie met de langst beschreven follow-up was de kanker-specifieke overleving in een groot cohort van patiënten onder actieve surveillance na 10 en 15 jaar respectievelijk 98,1% en 94,3%.11 Na 10 en 15 jaar onderging respectievelijk 36,5% en 45,0% alsnog een curatieve behandeling.

Gezien de jonge leeftijd van onze patiënt is de kans dus vrij groot dat er bij nieuwe biopten tijdens de follow-up een hooggradige component van het prostaatcarcinoom wordt gevonden en dat hij dan toch een definitieve behandeling moet ondergaan. Hoe groot deze kans exact is, is nog niet bekend. Volgens de Canadese publicatie is de kans dat patiënt A op 65-jarige leeftijd een actieve behandeling zal hebben gehad 45%. Dit maakt het moeilijk om te spreken van overdiagnose bij onze patiënt.

Bij de diagnose van een laaggradig prostaatcarcinoom bij een 70-jarige man is dit anders. De 70-jarige man heeft een veel lagere kans op het krijgen van een invasieve behandeling of het overlijden aan prostaatkanker in de toekomst. Bij patiënt A kan hoe dan ook veilig uitstel van een invasieve behandeling plaatsvinden door actieve surveillance. Uitstel van mogelijke incontinentie en impotentie op jonge leeftijd kan belangrijk zijn voor de kwaliteit van leven.

Hoewel actieve surveillance een gedeeltelijke oplossing is voor het probleem van overbehandeling, kunnen de frequente controles en herhaalbiopten ook van invloed zijn op de kwaliteit van leven. Voor onze patiënt lijkt actieve surveillance een goede strategie, aangezien hij aan de criteria voor het beperkte, laaggradige prostaatcarcinoom voldoet en bovendien een lage PSA-waarde heeft (3,8 ng/ml). Mede gezien de jonge leeftijd van onze patiënt kan optioneel een MRI-scan met gerichte biopten worden verricht. Het uitvoeren van een MRI-scan bij patiënten onder actieve surveillance is echter nog geen standaardzorg. In de PRIAS-studie wordt de toegevoegde waarde van MRI-scans van de prostaat bij actieve surveillance bestudeerd.

Het alternatief voor actieve surveillance is directe curatieve therapie, die bestaat uit inwendige bestraling (brachytherapie) of uitwendige bestraling of het verwijderen van de prostaat (radicale prostatectomie). De curatieve therapieën hebben gelijkwaardige oncologische uitkomsten, hoewel ze nooit gerandomiseerd met elkaar zijn vergeleken.

Dames en Heren, het initiatief en de keuze voor prostaatkankerscreening ligt bij de patiënt, en wordt ondersteund door het proces van gezamenlijke besluitvorming. Bij een afwijkend rectaal toucher of een PSA-waarde ≥ 3,0 ng/ml wordt de patiënt verwezen naar de uroloog. Na de transrectale echografie gebruikt de uroloog de prostaatwijzer om de indicatie te stellen voor prostaatbiopten. Als in de biopten een beperkt, laaggradig prostaatcarcinoom wordt gevonden, is actieve surveillance een veilige strategie om een invasieve behandeling uit te stellen of te voorkómen.