Richtlijn ‘Preventie, diagnostiek en behandeling van hyperbilirubinemie bij de pasgeborene, geboren na een zwangerschapsduur van meer dan 35 weken’

De richtlijn ‘Preventie, diagnostiek en behandeling van hyperbilirubinemie bij de pasgeborene, geboren na een zwangerschapsduur van meer dan 35 weken’ is relevant voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor pasgeborenen, namelijk verloskundigen, gynaecologen, huisartsen, kinderartsen, jeugdartsen, verpleegkundigen en verzorgenden. De richtlijn is te vinden op: www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/rl_hyperbil_08.pdf en op www.nvk.pedianet.nl/index.htm?/richtlijnen/ric_status_hyper.htm.

In dit artikel bespreken wij de belangrijkste elementen in de richtlijn. Meer informatie en de relevante literatuurverwijzingen staan in de richtlijn zelf.

Achtergrond

Het tijdig herkennen van ernstige hyperbilirubinemie bij een pasgeborene is een knelpunt in zowel de klinische situatie als de thuissituatie. Vrijwel alle pasgeborenen maken namelijk een periode van icterus neonatorum door. Bij een minderheid ontstaat een mate van hyperbilirubinemie die men niet meer als veilig of ongevaarlijk kan beschouwen en waarvoor verder onderzoek en behandeling nodig zijn.

De frequentie van ernstige hyperbilirubinemie bij de pasgeborene in Nederland is niet bekend. Een ruwe schatting op basis van landelijke registratiesystemen laat zien dat er jaarlijks 1500-2000 kinderen een klinisch relevante hyperbilirubinemie doormaken. Van hen krijgen 100-200 een ernstige hyperbilirubinemie, dat wil zeggen met een serumconcentratie van totaal bilirubine (TSB) > 420 µmol/l en minimaal 50-100 kinderen ondergaan een wisseltransfusie. Bij hoeveel kinderen zich daadwerkelijk kernicterus ontwikkelt, is niet bekend. Kernicterus is de chronische fase van bilirubine-encefalopathie.

Internationale registratiesystemen tonen aan dat kernicterus nog steeds voorkomt. De frequentie is mogelijk hoger geworden nadat in de jaren negentig van de vorige eeuw de interventiegrenzen van TSB-concentraties werden opgetrokken waarboven fototherapie of wisseltransfusie werd aangeraden. Er is geen reden om aan te nemen dat het in Nederland anders zou zijn, te meer omdat in 1997 de aanbevelingen van de American Academy of Pediatrics (AAP) uit 1994 ook hier als leidraad zijn gebruikt voor de landelijke richtlijn.

De bevinding dat kernicterus nog steeds voorkomt, terwijl het een vermijdbare aandoening is, was in 2004 voor de AAP aanleiding om, na een uitgebreid systematisch literatuuronderzoek, de Amerikaanse richtlijn te herzien. In Nederland heeft nu een multidisciplinaire werkgroep de Amerikaanse richtlijn beoordeeld op kwaliteit en bruikbaarheid en aangepast aan de Nederlandse situatie. Deze werkgroep bestond uit vertegenwoordigers van wetenschappelijke verenigingen en beroepsorganisaties die betrokken zijn bij de zorg voor pasgeborenen, onder begeleiding van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (CBO).

Doel van de richtlijn

Het algemene doel van deze richtlijn is het bevorderen van een multidisciplinaire aanpak van icterus neonatorum, die het optreden van ernstige neonatale hyperbilirubinemie en bilirubine-encefalopathie reduceert, maar tegelijkertijd het risico op onbedoelde neveneffecten beperkt, zoals angst bij ouders en aanstaande ouders, het minder vaak starten of het discontinueren van borstvoeding of onnodige diagnostiek en behandeling van de algemene zuigelingenpopulatie.

Bilirubine-encefalopathie

Bij bilirubine-encefalopathie is er een acute fase van aanvankelijk lethargie, sufheid, hypotonie en slecht drinken, gevolgd door geprikkeldheid, hypertonie met overstrekken en huilen met een opvallend hoge toon. Indien het kind niet behandeld wordt, ontwikkelt het beeld zich verder tot coma en convulsies. Acute bilirubine-encefalopathie kan overgaan in de chronische vorm van kernicterus met onder andere psychomotore retardatie, athetotische cerebrale parese, verticale blikparese en gehoorstoornissen.

Verschillen tussen nieuwe en oude richtlijn

De nieuwe richtlijn verschilt in een aantal opzichten van de vorige. Deze richtlijn heeft betrekking op álle pasgeborenen geboren na een zwangerschapsduur van meer dan 35 weken, terwijl de vorige alleen betrekking had op ‘gezonde voldragen’ pasgeborenen. De richtlijn geeft aandacht aan de preventie van hyperbilirubinemie en bevat aanbevelingen die gelden voor op alle zorgverleners die betrokken zijn bij pasgeborenen.

De richtlijn geeft verschillende interventiegrenzen voor de risicogroepen, bevat aanbevelingen voor het gebruik van intraveneuze immunoglobulines bij ernstige hyperbilirubinemie op basis van bloedgroepantagonismen en adviezen over geconjugeerde hyperbilirubinemie. Daarnaast zijn er adviezen geformuleerd voor het verrichten van aanvullend onderzoek, fototherapie, wisseltransfusies en het gebruik van de transcutane bilirubinemetingen. Er zijn kwaliteitsindicatoren geformuleerd en er is een patiëntenversie (‘Geel-zien’ van de baby: www.nvk.pedianet.nl/pdfs/patientenversie_rl_hyperbili.pdf).

Preventie

Antenatale preventie

Het doel van de aanbevelingen voor antenatale preventie is het onderkennen van zwangerschappen met een hoog risico voor het ontstaan van bloedgroepantagonisme. Dit sluit aan bij het programma ‘Prenatale screening’ van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Mileu (RIVM). Vóór de geboorte bepaalt men bij alle zwangere vrouwen de bloedgroep (ABO) en de aan- of afwezigheid van resusfactor (D) en screent men op irregulaire erytrocytenantistoffen. Zijn deze gegevens bij de geboorte van een kind niet bekend, dan bepaalt men in het navelstrengbloed de bloedgroep en de resusfactor en verricht men een directe antiglobulinetest (directe coombstest).

Bepaling van de voorafkans op hyperbilirubinemie

Direct na de geboorte bepaalt men bij iedere pasgeborene de voorafkans op het ontstaan van hyperbilirubinemie met de gegevens uit figuur 1. Deze voorafkans is verhoogd bij bloedgroepantagonismen, andere hemolytische aandoeningen, zoals deficiëntie van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) en sferocytose, randprematuriteit (35-37 weken zwangerschapsduur), bloeduitstortingen en cefaal hematoom en Oost-Aziatische afkomst. Ook groot gewichtsverlies door onvoldoende voedselinname bij slecht op gang komen van de borstvoeding vergroot de voorafkans op het ontstaan van hyperbilirubinemie.

Uit Amerikaanse studies blijkt dat de bepaling van de voorafkans in combinatie met een TSB-bepaling vóór ontslag uit ziekenhuis van de pasgeborene de hoogste voorspellende waarde voor het zich ontwikkelen van klinisch relevante hyperbilirubinemie levert. De voorafkansbepaling en gegarandeerde follow-up maken vroege opsporing van hyperbilirubinemie mogelijk en verkleinen het risico op het zich ontwikkelen van ernstige hyperbilirubinemie.

Klinische beoordeling

Alle pasgeborenen worden de eerste levensdagen systematisch beoordeeld om het risico op ernstige hyperbilirubinemie te onderkennen. Zorginstellingen beschikken over protocollen die deze klinische beoordeling beschrijven. Deze omvat tenminste de evaluatie van het gewicht en de procentuele verandering ten opzichte van het het geboortegewicht, voedselinname, mictie en defecatie.

Indien de pasgeborene uitsluitend borstvoeding krijgt, zijn drie aspecten belangrijk, namelijk: (a) dat men de borstvoeding optimaal ondersteunt, (b) dat de moeder de pasgeborene minimaal 8 keer per dag aanlegt en (c) dat een minimale voedselinname van de zuigeling wordt gegarandeerd. Als bij een icterische zuigeling de minimale inname niet gegarandeerd is, moet men tijdig bijvoeding geven, bij voorkeur in de vorm van afgekolfde moedermelk en, indien die niet beschikbaar is, in de vorm van kunstvoeding. Bij icterische zuigelingen vormt men zich een oordeel over de noodzaak van bilirubinemetingen. Bij twijfel bepaalt men de TSB-concentratie.

Doorverwijzing

Onveranderd blijft de aanbeveling voor een pasgeborene die binnen 24 h na de geboorte geel is: er is dan per definitie sprake van pathologische hyperbilirubinemie en aanvullend onderzoek door een kinderarts is vereist. Kinderen met een TSB-concentratie rond de wisseltransfusiegrens lopen een hoog risico op bilirubineschade en worden zo snel mogelijk doorverwezen naar de kinderarts en opgenomen op de kinderafdeling om zonder vertraging intensieve fototherapie te ontvangen. Vanzelfsprekend moet men aandacht besteden aan een goede overdracht van informatie.

Diagnostiek

In het algemeen geldt dat het inschatten van de mate van icterus lastig is, vooral bij kunstlicht en bij kinderen met een donkere huid. Daarom dient bij twijfel over de mate van geelzien een bilirubinebepaling te volgen. Meestal zal men een serumbilirubinebepaling gebruiken, maar de richtlijn biedt ook de mogelijkheid gebruik te maken van transcutane bilirubinemetingen.

Transcutane bilirubinemetingen

Transcutane bilirubinemetingen zijn goed bruikbaar als niet-invasieve screeningsmethode om relevante hyperbilirubinemie te onderkennen en kunnen het aantal serumbilirubinebepalingen verminderen. Er is echter een onnauwkeurigheid van gemiddeld 50 µmol/l en bij hogere waarden is er een systematische onderschatting van gemiddeld 50 µmol/l. Na een periode van fototherapie is de transcutane meting niet meer betrouwbaar. Samenvattend is het advies dat transcutaan gemeten bilirubinewaarden

Aanvullend onderzoek

Bij alle kinderen die binnen 24 h na de geboorte geel zijn, dient men onderzoek te doen naar de oorzaak. Dit geldt ook voor kinderen met hyperbilirubinemie waarvoor behandeling noodzakelijk is. Het onderzoek omvat minimaal bepaling van de TSB-concentratie en de geconjugeerde fractie, van de bloedgroep (ABO) en van de resusfactor, directe antiglobulinetest (directe coombstest), bepaling van irregulaire antistoffen en een volledig bloedbeeld (figuur 2). Het onderzoek wordt op indicatie verder uitgebreid. Als de TSB-waarde ondanks intensieve fototherapie niet daalt, is hemolyse zeer waarschijnlijk. Denk bij onbegrepen hyperbilirubinemie ook aan zeldzamer oorzaken zoals G6PD-deficiëntie, sferocytose of galactosemie.

Geconjugeerde hyperbilirubinemie

Bij zieke pasgeborenen en alle pasgeborenen die op de leeftijd van 3 weken nog geel zien, worden de TSB-concentratie en de concentratie geconjugeerde bilirubine bepaald. De diagnose ‘cholestase’ wordt gesteld als de concentratie geconjugeerd bilirubine hoger is dan 10 µmol/l bij de Ektachem/Vitros-analyse (Johnson & Johnson Diagnostics, Rochester, NY, VS) of als de uitslag van de directe bilirubinebepaling meer dan 20% van de TSB-concentratie is bij andere analysemethoden. Bij kinderen met een geconjugeerde hyperbilirubinemie zet men bij het aanvullend onderzoek een urinesediment en -kweek in vanwege het verband tussen cholestase en urineweginfecties. Wanneer de concentratie geconjugeerde bilirubine verhoogd is, verwijst men het kind naar de kinderarts voor onderzoek naar de oorzaak en vindt overleg plaats met een al dan niet universitair centrum.

Behandeling

Fototherapie

De behandeling van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bestaat uit fototherapie of wisseltransfusie of uit beide. Figuur 3 geeft de TSB-interventiegrenzen weer voor fototherapie en wisseltransfusie naar leeftijd in uren, voor kinderen met een laag, matig en hoog risico. Het risicoprofiel is afhankelijk van de aanwezigheid van risicofactoren, die weergeven zijn in figuur 4. Deze zijn gebaseerd op de kans op het ontstaan van progressieve hyperbilirubinemie en een grotere vatbaarheid voor bilirubineneurotoxiciteit.

Figuur 5 bevat een samenvatting van het beleid tijdens fototherapie. Tijdens fototherapie waarborgt men voldoende voeding- en vochtinname, bij voorkeur via enterale toediening. Fototherapie kan alleen effectief zijn als men daarbij een zo groot mogelijk huidoppervlak blootstelt aan voldoende lichtintensiteit met de juiste golflengte. Alle kinderafdelingen hebben de noodzakelijke voorzieningen en het benodigde materiaal om intensieve fototherapie te kunnen geven.

Intraveneus immunoglobuline

Indien de TSB-waarde blijft stijgen ondanks intensieve fototherapie bij een kind met een bloedgroepantagonisme en de TSB-grens voor interventie met wisseltransfusie nadert, raadt men in de richtlijn aan om intraveneus immunoglobuline te geven (figuur 6). Dit reduceert de noodzaak tot wisseltransfusies.

Wisseltransfusie

Een wisseltransfusie wordt gepland als de TSB-waarde boven de wisseltransfusiegrens is of als ondanks intensieve fototherapie de concentratie TSB niet daalt en de wisselgrens nadert. In die gevallen wordt de serumconcentratie albumine bepaald en zal men de bilirubine/albumineratio betrekken in de overwegingen. Een wisseltransfusie wordt zonder vertraging verricht als er tekenen zijn van acute bilirubine-encefalopathie of als de wisselgrens met meer dan 85 µmol/l is overschreden. Het verrichten van wisseltransfusies is een taak voor kinderartsen die op de hoogte zijn van de procedure en een werkomgeving hebben om dit lege artes te doen. Wisseltransfusies worden verricht onder cardiorespiratoire bewaking. Potentiële complicaties inclusief circulatieproblemen waarvoor resuscitatie nodig is, moeten adequaat opgevangen kunnen worden. Regionaal dienen er afspraken te zijn of de wisseltransfusies in het lokale ziekenhuis dan wel in het neonatologiecentrum moeten plaatsvinden.

Implementatie

Deze omvangrijke richtlijn (97 pagina’s) omvat aanbevelingen voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg van pasgeborenen. De aanbevelingen staan verspreid in de richtlijn. Om de toepassing in de dagelijkse praktijk te optimaliseren is een implementatietraject gestart. Dat omvat een nieuwe rangschikking en gerichte verspreiding onder de verschillende zorgverleners van de voor hen relevante aanbevelingen, tabellen en grafieken. Verder hebben de opstellers voorstellen voor zorgprotocollen, onderwijsmodules en meetinstrumenten voor de kwaliteitsindicatoren ontwikkeld.