Protonpompremmers bij gebruik van clopidogrel

Casus

Een 86-jarige man wordt in het ziekenhuis opgenomen met een ischemisch CVA. Conform de NHG-standaard ‘Beroerte’ begint u met het voorschrijven van clopidogrel als monotherapie. U bent gewend bij het gebruik van acetylsalicylzuur en bijkomende risicofactoren, zoals een leeftijd boven de 80 jaar, een protonpompremmer voor te schrijven. Maar is een protonpompremmer bij clopidogrel als monotherapie wel noodzakelijk?

In dit artikel geven wij een overzicht van de literatuur over het risico op gastro-intestinale (GI) bloedingen bij gebruik van clopidogrel vergeleken met acetylsalicylzuur (ASA). Ook geven wij een antwoord op de vraag of een protonpompremmer (PPI) toegevoegd moet worden bij gebruik van clopidogrel.

Werkingsmechanisme

Clopidogrel en ASA behoren tot de trombocytenaggregatieremmers en worden toegepast als secundaire preventie van arteriële trombo-embolie (tabel 1).1 Salicylaten kunnen door een lokaal effect het GI-slijmvlies beschadigen. Daarnaast hebben zij een systemisch effect door remming van slijmvliesbeschermende prostaglandines via de inhibitie van COX-1. Clopidogrel is niet ulcerogeen, maar vertraagt vermoedelijk de genezing van veelvoorkomende, kleine, asymptomatische ulcera, waardoor de kans op symptomatische ulcera toeneemt.1,2 Bovendien leidt het plaatjesremmende effect van clopidogrel tot verergering van bestaande scheurtjes in het maagslijmvlies, wat het optreden van bloedingen bevordert.3

Tabel 1

Geregistreerde indicaties van clopidogrel als secundaire preventie van arteriële trombo-embolie

Gastro-intestinale bloedingen

Bij het gebruik van trombocytenaggregatieremmers is het risico op GI-bloedingen verhoogd.3-6 Daarom geven de richtlijnen de aanbeveling om maagbescherming toe te voegen wanneer een patiënt die ASA gebruikt ook andere risicofactoren vertoont.7-9 Voor de overige trombocytenaggregatieremmers ontbreken concrete adviezen.

Studies naar het bloedingsrisico bij gebruik van clopidogrel vergeleken met ASA komen niet tot eenduidige conclusies en voor PPI-gebruik bij clopidogrel gelden mogelijk dezelfde adviezen als voor de toepassing bij ASA.7 Ook de richtlijn ‘Herseninfarct en hersenbloeding’ geeft aan dat zolang additionele gegevens ontbreken, het raadzaam lijkt om voor clopidogrel voorzichtigheidshalve dezelfde risicofactoren aan te houden als voor laag gedoseerd ASA (tabel 2).5,7,10

Tabel 2

Risicofactoren voor gastro-intestinale bloedingen bij lage dosis acetylsalicylzuur

Zoekstrategie literatuurstudie

Om de vraag uit de casus te kunnen beantwoorden hebben wij een systematisch literatuuronderzoek gedaan naar het optreden van GI-bloedingen bij gebruik van clopidogrel versus ASA. Dit leverde 291 Engelstalige artikelen op, die alle door de twee eerste auteurs zijn beoordeeld. Uiteindelijk hebben wij 9 studies geïncludeerd waarin het risico op GI-bloedingen bij ASA werd vergeleken met clopidogrel als monotherapie (figuur). Studies met patiënten die in het verleden een ulcus hadden, hebben wij niet meegenomen.

Figuur

Stroomschema van de zoekstrategie naar studies over het risico op een gastro-intestinale bloeding bij clopidogrel en acetylsalicyzuur

Resultaten

Tabel 3 geeft een overzicht van de onderzoeken waarin de risico’s op een GI-bloeding bij clopidogrel en bij ASA als monotherapie met elkaar werden vergeleken.11-19 De meeste hiervan zijn retrospectieve patiënt-controlestudies waarbij het optreden van een bloeding in het bovenste deel van het maag-darmkanaal de primaire uitkomstmaat was. 4 studies lieten zien dat het risico op GI-bloedingen bij clopidogrel en ASA vergelijkbaar was, in 3 studies gaf clopidogrel een lager risico op GI-bloedingen dan ASA en in 2 studies was het risico op GI-bloedingen bij clopidogrel hoger dan bij ASA. De grootste retrospectieve patiënt-controlestudie vond een hoger risico voor clopidogrel dan voor ASA,16 maar in een posthoc-analyse van 6 gerandomiseerde onderzoeken werd een vergelijkbaar risico gezien.19

Tabel 3

Overzicht studies naar risico gastro-intestinale bloedingen bij clopidogrel versus acetylsalicylzuur

Beschouwing

Uit de bestudeerde onderzoeken naar clopidogrel en ASA komt naar voren dat het risico op een GI-bloeding ook bij gebruik van clopidogrel als monotherapie verhoogd is en vergelijkbaar lijkt met het risico op GI-bloedingen bij gebruik van ASA.

Beschermend effect PPI

Het toevoegen van een PPI aan de behandeling met laag gedoseerd ASA reduceert het risico op een bovenste GI-bloeding met 70-90%.5 Ook wordt het risico op een bovenste GI-bloeding statistisch significant verlaagd door het toevoegen van omeprazol bij patiënten die een combinatie van ASA en clopidogrel gebruiken.4 Recentelijk is een meta-analyse gepubliceerd met in totaal ruim 70.000 patiënten die zowel clopidogrel als een PPI gebruikten.6 De uitkomstmaat was het aantal endoscopisch bevestigde maag- en duodenumbloedingen. Statistisch significant minder bloedingen werden gevonden onder de clopidogrelgebruikers die tevens een PPI gebruikten (oddsratio (OR): 0,40; 95%-BI: 0,22-0,74). Wanneer alleen naar de gerandomiseerde onderzoeken of ‘propensity score matched’ gegevens werd gekeken – die betroffen ruim 11.000 patiënten – nam het optreden van een GI-bloeding in de groep PPI-gebruikers zelfs nog verder af (OR: 0,24; 95%-BI: 0,09-0,62).6 Gezien de uitkomsten van de bestudeerde onderzoeken en de aanbevelingen uit het HARM-rapport – over geneesmiddel-gerelateerde ziekenhuisopnames – lijkt het raadzaam om voor clopidogrel dezelfde risicofactoren aan te houden als voor ASA en een PPI toe te voegen aan de behandeling met clopidogrel als er aanvullende risicofactoren zijn.9

Nadelen PPI’s

Naast het beschermende effect van PPI’s op de maag kent het gebruik ervan ook nadelen.20-22 In observationele studies is een verband gevonden tussen PPI-gebruik en een verhoogd risico op infecties, zoals gastro-enteritis en pneumonie. Tevens wordt in sommige studies een licht verhoogd risico op botfracturen gezien; dit verband kan echter ook samenhangen met de onderliggende aandoeningen waarvoor PPI’s worden voorgeschreven. Daarnaast tonen meerdere recente onderzoeken een verhoogd risico op hypomagnesiëmie en een vitamine B12-tekort aan, vooral bij langdurig gebruik van een PPI. Ook was er in observationele onderzoeken een correlatie tussen PPI’s en het risico op acute tubulo-interstitiële nefritis en op chronisch nierfalen, waarbij het risico op chronisch nierfalen groter was bij hogere doseringen van de PPI. Tot slot werd een correlatie tussen PPI-gebruik en het risico op dementie gevonden bij patiënten die ouder waren dan 75 jaar.20,21

Aangezien het bij al deze mogelijke bijwerkingen om achteraf gevonden verbanden gaat, kan een oorzakelijk verband op basis van deze gegevens niet worden vastgesteld. PPI’s worden immers ook vaak voorgeschreven bij kwetsbare patiënten met veel comorbiditeit en een verhoogd risico op bijvoorbeeld nierfalen of dementie. Bij een aantal van de onderzoeken werd getracht te corrigeren voor bekende risicofactoren.20-22 De genoemde onderzoeken waarin verbanden tussen PPI’s en verschillende ziektebeelden werden gevonden, zijn een aanwijzing dat het gebruik van PPI’s niet zonder nadelen is. Op basis van de huidige literatuur zijn wij van mening dat de bewezen voordelen van een PPI bij het voorkómen van een GI-bloeding opwegen tegen de mogelijke bijwerkingen, waarbij het wel zaak is op deze bijwerkingen bedacht te zijn.

Interacties?

Verschillende studies geven aan dat het risico op cardiovasculaire complicaties mogelijk verhoogd is bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel en een PPI, mogelijk door een verminderde omzetting van clopidogrel in de actieve metaboliet. Dat zou dan het gevolg zijn van de remming van het hepatische cytochroom P450 (CYP) 2C19-enzym door PPI’s. Pantoprazol, de PPI die de activiteit van het CYP2C19-enzym het minst beïnvloedt, wordt aanbevolen als een patiënt tevens clopidogrel gebruikt.10,23 Toch wordt de klinische relevantie van deze interactie door verschillende studies ter discussie gesteld.10,24

In de reeds genoemde grote meta-analyse hadden patiënten die naast clopidogrel een PPI gebruikten, slechtere uitkomsten op de uitkomstmaten algehele mortaliteit, myocardinfarct, acuut coronair syndroom en CVA, vergeleken met patiënten op clopidogrel monotherapie zonder PPI.6 Wanneer echter vervolgens de observationele studies geëxcludeerd werden en alleen gerandomiseerde onderzoeken of onderzoeken met ‘propensity score matching’ werden geïncludeerd, vond men geen statistisch significant verschil in mortaliteit en cardiovasculaire complicaties tussen patiënten die wel en patiënten die geen PPI gebruikten. De PPI-gebruikers waren ouder en hadden meer comorbiditeit. Dit impliceert dat PPI-gebruik mogelijk een indicator is voor een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen in plaats van een directe oorzaak van een verhoogd cardiovasculair risico.6

Beperkingen en vervolgonderzoek

De studies die wij in dit artikel bespreken, hebben ook beperkingen. Zo zijn het vooral retrospectieve onderzoeken, met mogelijke onder- of overrapportage, respectievelijk buiten en in het ziekenhuis. Daarnaast ontbreekt in een aantal studies de dosering van clopidogrel, is het aantal ‘events’ (GI-bloedingen) in sommige studies klein en werden risicogroepen in enkele studies geëxcludeerd.11 Verder werd in een deel van de onderzoeken de ernst van de bloeding en de locatie in het maag-darmkanaal niet gespecificeerd; daardoor zijn deze mogelijk niet in alle studies hetzelfde. Tevens zijn in de verschillende onderzoeken verschillende maten voor de risicoschatting gebruikt, zoals een oddsratio of een relatief risico, en werd meestal niet aangegeven of de gevonden risico’s bij ASA en clopidogrel statistisch significant van elkaar verschilden.

Conclusie

Er is behoefte aan gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van clopidogrel als monotherapie, met en zonder toevoeging van een protonpompremmer. Op basis van de huidige literatuur is ons advies pantoprazol te overwegen bij patiënten die clopidogrel als monotherapie krijgen en bij wie sprake is van aanvullende risicofactoren (zie tabel 2), conform de werkwijze bij laag gedoseerd ASA.

Het is belangrijk PPI’s alleen voor te schrijven wanneer er een terechte indicatie is, maar patiënten de PPI niet te onthouden als deze geïndiceerd is, aangezien ernstige bijwerkingen van PPI’s zeldzaam zijn. Meer gerandomiseerd onderzoek is nodig om deze risico’s beter in kaart te brengen. Voor de individuele patiënt moet het risico op een GI-bloeding worden afgewogen tegen de nadelen van PPI-gebruik. Wanneer u een PPI voorschrijft is het raadzaam het gebruik ervan regelmatig te evalueren en is het wenselijk de patiënt te controleren op bijwerkingen.