Prednisolondrank beter te verdragen en effectiever dan prednisolonpoeder bij de behandeling van astma-exacerbaties bij kinderen

Inleiding

Volgens de richtlijnen van Nederlandse kinderlongartsen dienen astma-exacerbaties bij kinderen, wanneer er onvoldoende verbetering optreedt na verhoging van de dosis inhalatiecorticosteroïden en na toediening van luchtwegverwijders, behandeld te worden met systemisch toegediende corticosteroïden.1 Deze worden bij voorkeur per os gegeven, maar in de praktijk blijkt vaak dat misselijkheid, braken of weigering van inname (vanwege de bittere smaak) parenterale toediening noodzakelijk maakt, of dat problemen bij orale toediening leiden tot slechte therapietrouw met als gevolg langzamer herstel.1 2

Prednisolon is in andere landen al jarenlang in een drankvorm voorhanden. Recent is voor prednisolondrank in Nederland een FNA-preparaat (FNA = Formularium der Nederlandse Apothekers) beschikbaar gekomen; de samenstelling staat in tabel 1.

Wij vergeleken de toepassing van prednisolonpoeder/-tabletten met die van prednisolondrank bij kinderen met een astma-exacerbatie. Daarbij werd zowel de acceptatie van beide formuleringen als het klinisch herstel van de astma-exacerbatie bestudeerd.

patiënten en methoden

Patiënten

Van alle kinderen van 3 maanden tot en met 7 jaar oud die zich in de periode augustus 1998-november 1999 met een acute astma-exacerbatie in ons ziekenhuis presenteerden, werden de ouders benaderd met de vraag of hun kind mocht deelnemen aan het onderzoek. Patiënten werden geëxcludeerd als zij andere ziekten hadden of wanneer de ouders het Nederlands onvoldoende beheersten om een dagboek betrouwbaar in te kunnen vullen. Het onderzoek werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissie van ons ziekenhuis en alle ouders gaven ‘informed consent’.

Onderzoeksmedicatie

Aan de patiënten werd at random één van de twee prednisolonformuleringen toegewezen. De ene groep kreeg prednisolon in poedervorm, de andere kreeg het middel in drankvorm. De randomisatie gebeurde met behulp van tabellen met randomgetallen; informatie over de toegewezen therapievorm werd in gesloten enveloppen bewaard. In beide groepen werd de prednisolon gegeven in een dosis van 1 mg/kg 2 dd gedurende 5 dagen. De ouders werd geadviseerd het poeder met limonadesiroop of vla toe te dienen. De prednisolondrank werd bereid door de ziekenhuisapotheek, volgens het FNA (zie tabel 1). De drank bevat bananenessence als smaakstof, sorbitol als zoetstof en methylparahydroxybenzoaat als conserveermiddel. De verdere behandeling bestond uit frequente toediening van luchtwegverwijders per inhalatie, en zo nodig uit zuurstoftoediening. De dienstdoende arts koos de inhalatievorm en besliste of een kind moest worden opgenomen.

Volgens het in ons ziekenhuis gehanteerde protocol voor de behandeling van acuut astma bij kinderen dienen patiënten in ieder geval te worden opgenomen als zij jonger zijn dan 2 jaar en een eerste astma-aanval hebben, bij ernstige dyspneu of als de transcutane zuurstofsaturatie in kamerlucht lager is dan 92.3 Als een patiënt binnen 1 h na toediening van het onderzoeksmedicament braakte, werd de dosis opnieuw toegediend; bij herhaaldelijk braken werd de patiënt uitgesloten van verder onderzoek.

Meetpunten

De ernst van het astma werd aan het begin en aan het eind van het onderzoek gemeten met een gestandaardiseerde astmascore.4 Deze score bestaat uit 5 items (cyanose, thoraxexcursies, gebruik van hulpademhalingsspieren, piepen en bewustzijn) die op een 3-puntsschaal worden gescoord, van 0 (= geen afwijkingen) tot 2 (= ernstige afwijkingen). De scores van deze items worden opgeteld voor een totaalscore.

Bij het eerste bezoek werd de transcutane zuurstofsaturatie in kamerlucht gemeten. De ouders van de patiënten hielden een dagboek bij waarin de ernst van de benauwdheid dagelijks werd vastgelegd op een visuele analoge schaal (VAS) van 0 (= geen dyspneu) tot 10 (= maximale dyspneu).

Nadat de kinderen de 5-daagse prednisolonkuur hadden afgemaakt, werd aan de ouders een korte meerkeuzevragenlijst voorgelegd (met vragen over het gemak waarmee het medicament werd doorgeslikt en over misselijkheid en braken). De waardering van de smaak van het geneesmiddel werd gescoord met een VAS van 1 (= erg lekker) tot 10 (= erg vies), hetgeen de ouders aflazen aan de reactie van hun kind.

De patiënten werden 6-8 dagen na het eerste bezoek gezien door één van de kinderartsen-pulmonologen. Deze arts had het kind bij het eerste bezoek niet gezien en wist niet in welke vorm prednisolon aan de patiënt was toegediend. De ouders werd gevraagd of het kind geheel hersteld was van de astma-exacerbatie en de arts onderzocht het kind op tekenen van luchtwegobstructie. Omdat de verwachting was dat het grootste deel van de kinderen jonger dan 6 jaar zou zijn, werd bij dit consult geen longfunctieonderzoek verricht.

Groepsgrootteberekening

De primaire onderzoeksuitkomst was de acceptatie van prednisolon (gemak van innemen, misselijkheid, braken). Aan het onderzoek ging een groepsgrootteberekening vooraf waarbij werd aangenomen dat 95 van de kinderen met een astma-exacerbatie een 5-daagse behandeling met prednisolondrank zou kunnen afmaken. Met een onderscheidingsvermogen (‘power’) van 90 moest de onderzoeksgroepsgrootte 70 patiënten (35 in elke groep) bedragen om het de onderzoekers mogelijk te maken een verschil van 25 in acceptatie te ontdekken met een betrouwbaarheid van 95.

Statistiek

De onderzoeksgroepen werden vergeleken met de U-toets van Mann en Whitney wat betreft de astmascore, met de t-toets wat betreft de VAS-scores en met de ?²-toets voor binaire variabelen. De statistische analysen werden verricht met het computerprogramma SPSS voor Windows-versie 8.0 (Statistical Package for the Social Sciences International BV, Gorinchem) door de onderzoekers zelf.

resultaten

Aan het onderzoek deden 78 patiënten (48 jongens) mee, met een leeftijd tussen de 3 en de 91 maanden (gemiddeld 30 maanden). De meeste patiënten hadden hun eerste astma-aanval waarvoor evaluatie in de tweede lijn nodig was, 12 patiënten (15) hadden eerder een prednisolon-stootkuur voor astma ondergaan. Er waren 10 kinderen (13) die vóór het onderzoek inhalatiecorticosteroïden gebruikten.

Uitval bij het onderzoek

Er werden 50 kinderen (64) opgenomen in het ziekenhuis; de overige 28 werden poliklinisch behandeld. Er waren 39 patiënten in elke behandelgroep. De beide onderzoeksgroepen waren bij het begin van het onderzoek goed vergelijkbaar (tabel 2). Er werden 14 patiënten uitgesloten van verder onderzoek: 1 patiënt (behandeld met prednisolonpoeder) kreeg een levensbedreigende exacerbatie op de eerste onderzoeksdag en moest worden opgenomen op de intensive-careafdeling; 4 patiënten (allen uit de groep die prednisolondrank kreeg) verschenen niet op de controleafspraak - telefonisch lieten de ouders weten dat hun kind geheel hersteld was; 9 patiënten uit de poedergroep werden geëxcludeerd omdat zij bij 3 achtereenvolgende prednisolontoedieningen braakten. Deze laatste patiënten kregen vervolgens prednisolondrank toegediend, die wel verdragen werd en effectief bleek te zijn. In de prednisolondrankgroep waren geen uitvallers wegens braken. Het verschil in uitval tussen beide onderzoeksgroepen (23 versus 0) was significant (p = 0,001), en was onafhankelijk van de leeftijd van de patiënt en van de dyspneuscore bij presentatie.

Smaak, doorslikken, misselijkheid, dyspneu, herstel

De smaak van de prednisolondrank werd als beter gescoord op de VAS (gemiddelde: 3,8; standaarddeviatie (SD): 0,5) dan de smaak van het poeder (gemiddelde: 7,4; SD: 0,5); verschil: 3,6 (95-BI van het verschil: 2,0-5,1; p figuur 1). Bij het controlebezoek meldden de ouders van 18/29 patiënten uit de poedergroep (62) dat hun kind volledig hersteld was, in vergelijking met 29/35 (83) in de drankgroep (p = 0,06). Patiënten uit de poedergroep hadden iets vaker (maar niet significant vaker) tekenen van luchtwegobstructie bij lichamelijk onderzoek tijdens het controlebezoek (28) dan patiënten uit de drankgroep (11; p = 0,1).

Reactie op behandeling met prednisolon

Onafhankelijk van de toedieningsvorm van prednisolon werden aanzienlijke verschillen gezien tussen patiënten in het verloop van de dyspneu-VAS-score tijdens de behandeling. Enigszins arbitrair konden 3 verschillende responspatronen worden onderscheiden (figuur 2). De meeste patiënten die de volledige onderzoeksbehandeling ondergingen (43 van de 64; 67), toonden het patroon van vlot herstel (zie figuur 2a), waarbij een dyspneu-VAS-score van 0 werd bereikt na 3-7 dagen (mediaan: 5,5). Na 7 dagen hadden 12 patiënten in deze groep nog geringe dyspneuklachten (dyspneu-VAS-score 0-2). Tijdens behandeling met prednisolon hadden 11 patiënten (17) een kortdurende terugval met toename van symptomen (zie figuur 2b). Bij 10 patiënten (16) was er een langduriger beloop alvorens verbetering intrad (zie figuur 2c) met dyspneuscores > 2 op dag 7 (uitersten: 3-6).

Kinderen met een vlot herstel verschilden niet van kinderen met een ander herstelpatroon wat betreft leeftijd, geslacht, toedieningsvorm van de prednisolon of bronchusverwijders, ernst van de dyspneu en zuurstofsaturatie bij het eerste bezoek. Kinderen die opgenomen waren in het ziekenhuis hadden vaker een vlot herstel (33/41; 80) dan kinderen die niet waren opgenomen (8/23; 35) (p

beschouwing

Dit onderzoek toont dat prednisolondrank (FNA) beter werd verdragen dan prednisolonpoeder bij de behandeling van astma-exacerbaties bij kinderen. De smaakscores van prednisolondrank waren duidelijk beter dan die van prednisolonpoeder. Een aanzienlijk aantal patiënten (12) werd van verder onderzoek uitgesloten vanwege herhaaldelijk braken na gebruik van prednisolonpoeder. Braken kwam niet voor bij patiënten die prednisolondrank kregen. Deze resultaten komen overeen met die van een eerder onderzoek waarin werd aangetoond dat prednisolondrank een betere smaak heeft dan prednisolontabletten.2 Er waren geen verschillen in dyspneuscores tussen de beide onderzoeksgroepen (zie figuur 1).

Blijkbaar waren beide prednisolonformuleringen, mits ze verdragen werden, effectief bij de behandeling van astma-exacerbaties bij kinderen. Er werd weliswaar tijdens het controlebezoek iets vaker luchtwegobstructie gezien bij kinderen uit de poedergroep, maar dit verschil was niet statistisch significant. De geobserveerde tendens tot beter herstel van astma-exacerbatie in de groep met prednisolondrank was waarschijnlijk een onderschatting van het werkelijke effect vanwege selectieve exclusie van patiënten uit de poedergroep. Het is daarom waarschijnlijk dat prednisolondrank niet alleen beter wordt verdragen, maar ook effectiever is dan poeder bij astma-exacerbaties. Dit zou het gevolg kunnen zijn van betere therapietrouw door de minder slechte smaak van de drank, maar ook van verschillen in farmacokinetiek tussen de twee formuleringen.5

Tweederde van de kinderen met een astma-exacerbatie knapte vlot op na behandeling met oraal toegediend prednisolon (zie figuur 2a). Het is voor behandelend artsen van belang om te weten dat ongeveer eenderde deel van de kinderen met een astma-exacerbatie een langzaam herstel vertoont (zie figuur 2b en 2c). Het werd in dit onderzoek niet duidelijk welke factoren hiervoor verantwoordelijk waren. Enigszins tot onze verrassing bleken kinderen die met een astma-exacerbatie in het ziekenhuis werden opgenomen, sneller te herstellen dan kinderen die poliklinisch behandeld werden. Een eenduidige verklaring hiervoor is niet voorhanden. Omdat het bij de meeste patiënten de eerste (ernstige) astma-exacerbatie betrof, is het voorstelbaar dat ouders zich veiliger voelden (en daardoor een lagere dyspneuscore registreerden) als hun kind in het ziekenhuis was.

Een beperking van ons onderzoek was de enkelblinde opzet. Een dubbelblind dubbeldummyonderzoek werd niet uitgevoerd omdat gevreesd werd dat veel patiënten uit zouden vallen vanwege slechte acceptatie van het placebopoeder. In theorie zou het feit dat ouders op de hoogte waren van het bestaan van een alternatief voor prednisolonpoeder (de drank) hen minder gemotiveerd kunnen hebben gemaakt om hun kinderen het poeder toe te dienen. Het is echter onwaarschijnlijk dat de 9 kinderen die uit de poedergroep werden geëxcludeerd braakten vanwege slechte motivatie van hun ouders voor de therapie.

conclusie

Voordat de drank beschikbaar was, was parenterale toediening van corticosteroïden nodig als tabletten of poeder niet werden verdragen. De laatste 10 jaar is er een aantal commerciële dranken op de markt gekomen waarvan de kosten hoger zijn dan van eenvoudige, niet-commerciële formuleringen zoals gebruikt in ons onderzoek.6 Voorschrijven van prednisolondrank (FNA) dient naar onze mening nu te worden beschouwd als de behandeling van keuze bij jonge kinderen met een astma-exacerbatie, omdat het middel effectief is en goed wordt verdragen. Er zijn van prednisolondrank twee sterkten beschikbaar, namelijk 1 mg/ml en 5 mg/ml. Voor toediening van de gewenste dosering van 1 mg/kg 2 dd verdient de sterkte van 5 mg/ml om praktische redenen de voorkeur omdat de in te nemen hoeveelheden van de drank met 1 mg/ml erg groot zijn voor jonge kinderen.