Posttraumatische dystrofie: vraagtekens bij het nut van een vroege aanpak

Groningen, augustus 2002,

Waarschijnlijk de meest herhaalde stelling over posttraumatische dystrofie (PD) is dat bij vroege diagnose en adequate therapie de prognose excellent is. In het artikel van Scheele et al. (2002:1402-6) wordt terecht onderstreept dat grond voor deze bewering ontbreekt: de diagnose kan niet hard gesteld worden en behandelingen met bewezen effectiviteit zijn nagenoeg afwezig. Het is belangrijk dit te erkennen omdat dan kan worden voorkomen dat PD-patiënten eindeloze reeksen zinloze therapieën ondergaan.

De literatuurstudie van het artikel stelt echter teleur. Auteurs bespreken ons onderzoek, maar daarin werd niet het effect van transcutane zenuwstimulatie onderzocht, maar dat van ruggenmergstimulatie (RS).1 2 Het geciteerde artikel is de eindconclusie van die studie (60% van de categorie uitbehandelde chronische PD-patiënten heeft baat bij RS) en de bewering dat de studie niet is afgesloten, is dus onjuist.

Het is niet goed te begrijpen waarom de auteurs aangeven heil te zien in zuurstofradicalenvangers. Er bestaat slechts 1 kleine studie die een gering effect aantoont van dimethylsulfoxidecrème bij PD,3 terwijl effectiviteit van acetylcysteïne en mannitol bij PD niet is aangetoond. Wel zijn patiënten bekend die ten gevolge van mannitolinfusie een pneumothorax of PD in hun infuusarm kregen. Waarschijnlijk had de spreker op een internationaal congres gelijk toen hij over deze typisch Nederlandse therapie opmerkte: ‘you might as well infuse Heineken beer’.

Volstrekt onduidelijk is het om te stellen dat placebogecontroleerde studies naar effectiviteit van zuurstofradicalenvangers niet meer mogelijk zijn. Het zou juist onethisch zijn het bewijs van ineffectiviteit aan patiënten te onthouden. Fysiotherapie is de enige vroege therapie met aangetoonde effectiviteit bij PD.4 Er is geen reden om andere therapieën in een vroeg stadium te adviseren.

Nijmegen, augustus 2002,

Scheele et al. (2002:1402-6) argumenteren dat er onvoldoende onderbouwing is voor de mening dat behandeling effectiever is naarmate ze eerder wordt ingezet. In het artikel stellen zij: ‘Vóór 1990 was van geen enkele (vroege) behandeling effectiviteit aangetoond’. Deze stelling wekt enige verwondering. Immers, een in het artikel aangehaalde studie dateert van 1987.1 Het betreft een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, geblindeerde studie met gekruiste opzet, welke de effectiviteit van behandeling in de vroege fase aantoont. Ook Christensen et al.2 toonden reeds in 1982 de effectiviteit in de vroege fase aan van behandeling met corticosteroïden. Ook dit onderzoek was gerandomiseerd en placebogecontroleerd.

Overigens is de stelling van de auteurs terecht dat er waarschijnlijk twee vormen van PD bestaan, één die benigne verloopt en één die ondanks intensieve (vroege) behandeling niet beter wordt. Voor de eerste vorm is echter wel degelijk aangetoond dat behandeling in de vroege fase leidt tot een snellere verbetering. Ook adjuvante fysiotherapie en in mindere mate ergotherapie spelen daarbij een positieve rol.3 Ten gevolge daarvan is het ethisch niet meer verantwoord om een placebogroep langdurig onbehandeld te laten om het effect van de behandeling op het eindresultaat te beoordelen.

Wageningen, september 2002,

De bedoeling van ons artikel is de vanzelfsprekendheid te nuanceren van de stelling dat vroege (wellicht profylactische) behandeling van een aandoening de kans op succes vergroot of de kans op complicaties of ernstige gevolgen verkleint. Deze doelstelling is uitgewerkt voor de behandeling van posttraumatische dystrofie (PD). Hierbij spelen enkele complexe zaken een rol: de geringe kennis van pathogenese, diagnostiek en prognostiek bij PD en het ontbreken van overtuigende bewijskracht van enig medisch effect van de onderhavige behandelingen.

Collega Kemler meldt vanuit zijn studie: ‘60% van uitbehandelde chronische PD-patiënten heeft baat bij RS.’ RS betreft inderdaad ruggenmergstimulatie en niet de door ons ten onrechte genoemde transcutane zenuwstimulatie. De vraag is natuurlijk wat dit studieresultaat betekent voor vroege PD-patiënten en patiënten die net een fractuur hebben opgelopen. Collega Goris reikt ons verder 2 artikelen aan die reeds vóór 1990 de effectiviteit van behandeling in de vroege fase zouden aantonen.

Het eerste artikel1 is gepubliceerd in een tijdschrift dat destijds niet standaard in chirurgische bibliotheken voorhanden was en nog niet elektronisch geïndexeerd was. Naast methodologische bezwaren bij deze studie als een gering patiëntenaantal (n = 20) en een niet nader beschreven gekruist ontwerp met dimethylsulfoxide (DMSO) en placebo, is vooral het gebrek aan blindering vermeldenswaard. DMSO heeft namelijk een zeer onaangename geur en geeft een rimpelige huid. Met de gehanteerde subjectieve uitkomstmaten geeft dit sterke informatiebias. Het tweede artikel, dat van Christensen et al.,2 beschrijft een gunstig effect van prednison, maar heeft vergelijkbare methodologische kritiekpunten: kleine aantallen (n = 23) en onduidelijke, maar subjectieve uitkomstmetingen. Beide artikelen lijken exemplarisch voor studies die in de jaren tachtig verschenen met vermeende effectieve behandelingen voor PD. Van een doorbraak was destijds geen sprake, evenmin was er voldoende basis om tot een algemeen aanvaarde behandeling te komen.

Uit beide ingezonden brieven blijkt eens te meer hoe ingewikkeld het probleem is. Onze centrale stelling blijft dat bij een heterogeen ziektebeeld zelfs een onwerkbare therapie goede resultaten lijkt te geven indien vroeg toegepast. Voor methodologisch correct onderzoek naar de vraag of vroege behandeling beter is, zou men PD-patiënten op een vroeg, maar vast moment na het trauma dienen te randomiseren over direct behandelen en laat behandelen.

Over de vraag of een medisch-ethische toetsingscommissie met zo'n studie akkoord zou gaan, tenslotte, blijken Kemler en Goris van mening te verschillen.

Dordrecht, december 2002,

Met belangstelling lazen wij het artikel van Scheele et al. (2002:1402-6) over posttraumatische dystrofie (PD). Over het wel of niet behandelen en met name over hoe te handelen bestaat geen consensus. Eén van de behandelingsopties is gericht op het wegvangen van zuurstofradicalen. Hiertoe worden nogal eens mannitolinfusen toegepast. Bij toepassing van een dergelijke behandeling dient men zich echter bewust te zijn van mogelijk nadelige effecten en gevaren.

Recent zagen wij een 78-jarige vrouw, die opgenomen was op de afdeling Orthopedie, waar zij sinds 6 dagen behandeld werd wegens PD met dagelijkse infusie van 500 ml 10% mannitol. Zij was plotseling zeer kortademig geworden met daarbij tekenen van centrale en perifere cyanose.

Bij onderzoek reageerde zij ook minder op aanspreken. De bloeddruk bedroeg 170/80 mmHg en de hartslag was 103/min. De centraalveneuze druk was verhoogd, de harttonen waren normaal. Over de longen was er beiderzijds uitgebreid crepiteren. Zij gebruikte reeds geruime tijd de volgende medicatie: valsartan 80 mg 1 dd, acetylcysteïne 600 mg 3 dd, verapamil 240 mg 1 dd en acetylsalicylzuur 80 mg 1 dd. Laboratoriumonderzoek toonde hyponatriëmie (117 mmol/l), hyperkaliëmie (5,7 mmol/l), ernstig nierfalen (ureum 23,6 mmol/l; creatinine 595 μmol/l) en een groot osmotisch deficit van 27 mosmol/kg H2O (‘osmolal gap’; het verschil tussen gemeten en berekende osmolaliteit). De arteriële bloedgaswaarden waren ook sterk afwijkend: pH 6,95, PCO2 7,2 kPa, basenoverschot –21 mmol/l, actuele bicarbonaat 11 mmol/l en PO2 6,8 kPa. De serumcreatinineconcentratie op de tweede dag van de behandeling bedroeg 168 μmol/l. Het ECG toonde een niet eerder bekend linkerbundeltakblok; tevens bleken verhoogde concentraties creatinekinase en troponine T (0,46 μg/l) te bestaan, passend bij een acuut myocardinfarct.

Geconcludeerd werd dat ernstige overvulling, hyponatriëmie en acuut falen bij preëxistent chronisch nierfalen bestonden, op basis van mannitolintoxicatie, gecompliceerd door een acuut myocardinfarct en respiratoire insufficiëntie. Patiënte werd behandeld met vochtonttrekking en verwijderen van de mannitol (molecuulgewicht 180 Da) met acute hemodialyse. De nierfunctiestoornis bleek voorbijgaand. Het uiteindelijke beloop was 4 weken na opname in het ziekenhuis toch fataal door een recidiefmyocardinfarct en een dubbelzijdige pneumonie.

Mannitol wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Hierdoor hoopt het zich bij preëxistente nierinsufficiëntie op in de extracellulaire ruimte. Dit leidt tot intracellulaire dehydratie en extracellulaire volumetoename. Het klinische beeld van een mannitolintoxicatie bestaat uit hartfalen met perifeer oedeem en longoedeem en effecten op het centrale zenuwstelsel als gevolg van osmotische dehydratie van de hersenen. Bloedonderzoek laat een (pseudo-)hyponatriëmie zien met een groot osmolal gap.1 2 Afname van de nierfunctie induceert mannitolintoxicatie, maar is ook één van de manifestaties van intoxicatie.

Risicofactoren voor het ontstaan van een mannitolintoxicatie zijn diabetes mellitus, hypertensie, preëxistente nierfunctiestoornissen, recente intraveneuze radiocontrastinfusie en gebruik van nefrotoxische medicatie (diuretica, ACE-remmers).2 De aanwezigheid van risicofactoren moet dus worden beschouwd als een relatieve contra-indicatie voor mannitolbehandeling. Bij onze patiënte bleken meerdere van genoemde risicofactoren aanwezig te zijn, maar deze waren niet als zodanig herkend. Het is daarbij van belang nauwkeurig de elektrolyten, de nierfunctie en de volumestatus van de patiënt te controleren. Daarbij kan de serum-mannitolconcentratie gecontroleerd worden door de serum-osmolariteit te meten. In geval van nierfunctiestoornissen moet de mannitoldosis of de snelheid van toediening verminderd worden.