Polygenetische risicopredictie van veelvoorkomende ziekten

Casus

Een 36-jarige vrouw komt bij de klinisch geneticus nadat zij recent is gediagnosticeerd met borstkanker. Zij spreekt de angst uit dat ze erfelijk belast is, omdat ook haar moeder en tante borstkanker hadden. Patiënte wil weten of inderdaad sprake is van een erfelijke aanleg en wat de ziekterisico’s zijn voor haar zus en dochters. De klinisch geneticus brengt met patiënte de stamboom in kaart en geeft voorlichting over genetische diagnostiek, waarna patiënte zich laat testen op mutaties in hoogrisicogenen voor borstkanker, waaronder het BRCA1- en BRCA2-gen. Zij reageert opgelucht wanneer ze na een aantal weken hoort dat ze geen draagster van een mutatie is. Toch is hiermee een erfelijke belasting niet uitgesloten. De klinisch geneticus legt uit dat de oorzaak van haar borstkanker mogelijk multifactorieel is en dat een combinatie van vele genen mogelijk heeft geleid tot een verhoogd ziekterisico. Het ‘lifetime’-risico (LTR) voor haar vrouwelijke eerstegraadsverwanten wordt op basis van de stamboom geschat op 20-25%; aan hen wordt aangeraden om in de leeftijd van 40-50 jaar elk jaar via de huisarts een mammogram te laten maken en om vanaf de leeftijd van 50 jaar deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Hoewel het opstellen van een uitgebreid genetisch risicoprofiel op basis van veel laagrisicovarianten tot nu toe alleen in onderzoeksverband plaatsvindt, verwacht de klinisch geneticus dat er in de toekomst met polygenetische risicoscores een nauwkeurigere risicoschatting kan worden gemaakt. De klinisch geneticus hoopt dat zij patiënten hiermee een gepersonaliseerd surveillanceadvies kan geven.

Ver voordat het menselijke genoom in 2001 in kaart werd gebracht,1 was al bekend dat mutaties in bepaalde genen ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid. Deze mutaties leiden tot zogenoemde Mendeliaanse, monogenetische ziekten, die in families dominant of recessief overerven. Dankzij het volledige overzicht van het genoom weten we nu dat er veel genetische varianten bestaan die gerelateerd zijn aan een kleine verhoging van het risico op een bepaalde ziekte. Hierbij gaat het om veranderingen in één basenpaar in het gen (bijvoorbeeld: cytosine in plaats van thymine): de zogenoemde ‘single nucleotide polymorphisms’ (SNP, spreek uit: ‘snip’). Associaties tussen deze SNP’s en ziekten worden onderzocht door in genoombrede associatiestudies (GWAS) van elke SNP afzonderlijk te testen of deze vaker voorkomt bij patiënten dan bij controlepersonen. Deze associaties zijn dus statistische verbanden, wat betekent dat de genetische variant niet per se een causaal verband met de ziekte hoeft te hebben. Recente GWAS hebben aangetoond dat grote populaties nodig zijn om de kleine effecten van SNP’s betrouwbaar aan te kunnen tonen. Hoewel de grootte van de associatie van elke afzonderlijke SNP met de ziekte klein is, bepalen de SNP’s gezamenlijk een aanzienlijk deel van het ziekterisico en de erfelijkheid van vele aandoeningen.2

Polygenetische risicoscores

Door de effecten van verschillende SNP’s bij elkaar te voegen, kan het genetische risicoprofiel van een individu worden opgesteld. De gewogen optelsom van een groot aantal genetische risico’s over de hele breedte van het genoom wordt ook wel een ‘polygenetische risicoscore’ (PRS) genoemd.3 De PRS wordt berekend door het aantal risicoallelen dat een persoon draagt voor een bepaalde SNP – 0, 1 of 2 allelen – te vermenigvuldigen met het effect van de variant op het ziekterisico, en vervolgens deze getallen van alle SNP’s bij elkaar op te tellen. In de berekening worden SNP’s meegenomen die relatief vaak voorkomen (> 1%) en ieder op zich een klein risico verhogend effect hebben. De voorspellende waarde van de PRS neemt toe naarmate de betreffende ziekte een grotere erfelijke component heeft en de score meer genetische varianten met een risicoverhogend effect bevat. Er wordt bij de berekening aangenomen dat de effecten van de SNP’s additief zijn, dat wil zeggen: er wordt verondersteld dat er geen interacties bestaan tussen de risicovarianten.

Aanvankelijk werden voor de berekeningen van de PRS alleen SNP’s geselecteerd waarvan in een GWAS was aangetoond dat ze statistisch significant gerelateerd waren aan de ziekte. Steeds vaker worden echter ook SNP’s gebruikt die niet statistisch significant gerelateerd zijn aan de ziekte. De voorspellende waarde van de PRS neemt hierdoor toch toe, doordat veel SNP’s die de strenge significantiedrempel in GWAS niet halen (p < 5 × 10-8) wel betrokken zijn bij de ziekte.3 Met de ontdekking van nieuwe SNP’s in almaar grotere GWAS, geven de PRS een steeds nauwkeuriger afspiegeling van het totale genetische risico en neemt de wetenschappelijke interesse in de PRS toe (figuur).

Figuur

Wetenschappelijke interesse in polygenetische risicoscores neemt snel toe

Risicostratificatie met de PRS

Wanneer SNP’s in GWAS ontdekt zijn, kunnen deze vervolgens in een onafhankelijke populatie worden gebruikt om aan ziekte gerelateerde uitkomstmaten te voorspellen, zoals het ziekterisico (tabel 1), de prognose en de effectiviteit van een behandeling. Wanneer de PRS met een groot aantal genetische varianten – soms meer dan 100.000 SNP’s – in een grote populatie wordt berekend, vormen de PRS in de populatie een normaalverdeling. Om deze continue genetische score klinisch te kunnen gebruiken, kunnen afkapwaarden van de PRS worden gehanteerd om patiënten in een klinisch relevante hoog- of laagrisicogroep in te delen. Uit de bijbehorende relatieve risico’s kan met behulp van gegevens uit cohortstudies een absoluut risico op een bepaalde ziekte worden berekend.

Tabel 1

Hoog genetisch risico vertaalt zich voor alle ziektebeelden in een hoger absoluut ziekterisico

Risicostratificatie met polygenetische risicoscores in recente grote genoombrede associatiestudies

Klinische toepassingen

Borstkanker

DNA-diagnostiek naar erfelijke aanleg voor borstkanker richt zich in de hedendaagse klinische praktijk op genmutaties die gepaard gaan met een hoog risico op een bepaalde ziekte geven. Veelvoorkomende laagrisicovarianten bepalen echter in aanzienlijke mate het risico op borstkanker, waardoor de PRS mogelijk een klinisch relevante rol kan innemen.4 In recent onderzoek had de PRS, die werd berekend op basis van 313 SNP’s, een voorspellend vermogen (‘area under the curve’, AUC) van 0,63,5 wat gepaard ging met een duidelijk verschil in het LTR op borstkanker (zie tabel 1). Door de PRS met andere bekende risicofactoren te combineren, zoals de leeftijd van de vrouw bij de geboorte van haar eerste kind, de leeftijd van de vrouw bij het begin van de menopauze en borstdichtheid, kan het absolute risico op borstkanker mogelijk nog beter worden geschat.6 Recente simulaties lieten zien dat de combinatie van traditionele risicofactoren en de PRS een betere voorspellend vermogen heeft dan deze risicofactoren alleen (AUC: 0,708 vs. 0,618).7

In de huidige klinische praktijk wordt de mate van surveillance met mammografie bepaald door het borstkankerrisico (tabel 2). Dit risico is opgedeeld in verschillende categorieën: een gemiddeld risico (LTR van ongeveer 13%), een matig verhoogd risico (20-30%), een sterk verhoogd risico (30-40%) en een zeer sterk verhoogde risico, zoals bij dragers van een mutatie in het BRCA1 - of BRCA2 -gen (60-80%).8 Het incorporeren van risico’s op basis van de PRS in deze risicostratificatie kan ertoe leiden dat vrouwen in een lagere of juist hogere risicocategorie komen, met navenante veranderingen in het surveillancebeleid. In een eerdere studie was dit het geval voor 23% van de patiënten.9

Tabel 2

Risicostratificatie en surveillancebeleid voor borstkanker

Overzicht van de in de klinische praktijk gehanteerde risicostratificatie

Zo kan het gebruik van de PRS in de toekomst mogelijk gevolgen hebben voor de frequentie van de surveillance en de leeftijd waarop de surveillance start. Ook voor patiënten van wie bekend is dat zij drager zijn van een mutatie in een hoogrisicogen, is de PRS mogelijk van toegevoegde waarde: voor dragers van een mutatie in het BRCA1 - of BRCA2 -gen is het LTR op borstkanker aanzienlijk lager voor vrouwen in de laagste PRS-categorie (56%) dan voor vrouwen in de hoogste PRS-categorie (75%).10 Er is dus een additief effect van veelvoorkomende varianten op de al bekende hoogrisicovarianten. Het is aannemelijk dat soortgelijke verbeteringen in de genetische predictie van ziekterisico’s ook gelden voor andere veelvoorkomende kankersoorten, zoals dikkedarmkanker en prostaatkanker.11,12

Hart- en vaatziekten

Een inschatting van het risico op hart- en vaatziekten wordt traditioneel gemaakt op basis van bekende risicofactoren, zoals hypertensie, roken en overgewicht.13 Een betere risicovoorspelling met genetische diagnostiek kan eraan bijdragen dat preventieve therapie en leefstijladviezen om hart- en vaatziekten te voorkómen nog eerder de groep mensen bereiken die hier het meeste baat bij hebben. Er zijn al geruime tijd meerdere genen bekend die betrokken zijn bij de cholesterolhuishouding, zoals het LDLR -gen, die in geval van een mutatie leiden tot familiaire hypercholesterolemie.14 Bij mensen met een dergelijke mutatie kunnen hart- en vaatziekten al op relatief jonge leeftijd optreden. Naast deze hoogrisicovarianten, zijn er met GWAS veel hoogfrequente, doorgaans laagrisicovarianten gevonden die het risico op atherosclerose in de algemene populatie bepalen en die gebruikt kunnen worden in een genetisch risicoprofiel.15 Hoewel de PRS nog beperkt in staat is hart- en vaatziekten te voorspellen in epidemiologische studies (AUC: 0,623), lieten deze studies wel verschillen zien in de absolute risico’s tussen mensen met een lage PRS (circa 10%) en mensen met een hoge PRS (circa 30%).16 Een recente studie liet zien dat verstandige leefstijlkeuzes juist bij mensen met een hoge PRS gerelateerd was aan een sterkere reductie van de sterfte aan hart- en vaatziekten.17 Recent onderzoek suggereert verder dat de PRS het risico op hart- en vaatziekten beter voorspelt in combinatie met traditionele risicofactoren (AUC: 0,623 vs. 0,696). Ook in toevoeging op de klassieke risicoscores, zoals de ‘Framingham risk score’, laat de PRS een statistisch significante verbetering in de ziektevoorspelling zien.18 Meer longitudinaal onderzoek is nodig om vast te stellen of die verbetering gevolgen heeft voor het klinisch beleid.

Beperkingen van de PRS

Hoewel epidemiologische studies suggereren dat de PRS van toegevoegde waarde kan zijn in de klinische praktijk (zie tabel 1), zijn er ook beperkingen.

Ten eerste is de voorspellende waarde van de PRS, die doorgaans een AUC heeft van 0,60-0,65,5,16 te laag om te voorspellen wie wel of niet de ziekte krijgt.19 Hoewel de PRS, net als diagnostiek naar mutaties in de BRCA -genen, kan bijdragen aan het identificeren van individuen met het hoogste risico, is het voorspellen van ziekten met de PRS alleen niet zinvol.

Ten tweede is het onduidelijk welke afkappunten gehanteerd moeten worden om gezonde en zieke mensen optimaal van elkaar te kunnen onderscheiden en het klinisch beleid te stratificeren. Er is tevens nog te weinig onderzoek gedaan naar het gebruik van de PRS in combinatie met traditionele risicofactoren omgevingsfactoren. De PRS is van weinig toegevoegde waarde wanneer het ziekterisico sterk door omgevingsfactoren wordt bepaald, zoals roken en overgewicht bij hart- en vaatziekten. Voor borstkanker wordt hiervoor het ‘BOADICEA’-algoritme gebruikt, wat met allerlei bekende risicofactoren rekening houdt.20 Validatie van de PRS met langdurige follow-up in klinische populaties en vergelijking met traditionele risicoschattingen zijn daarom noodzakelijk.

Ten derde worden grote GWAS naar ziekten vooral in Europese populaties gedaan, doordat de meeste genetische gegevens door instituten in Europa en Amerika zijn verzameld. Het bestuderen van een etnisch afgeperkte populatie, ook wel populatiestratificatie genoemd, heeft als belangrijk doel fout-positieve bevindingen te voorkomen die veroorzaakt worden door verschillen in de frequentie van varianten tussen etnische groepen. Dit betekent ook dat de PRS die gebaseerd is op de resultaten van GWAS onder Europeanen minder accuraat is voor mensen met niet-Europese voorouders. Grote GWAS onder niet-Europeanen zijn dan ook nodig om het effect van de SNP’s in mensen van andere afkomst vast te stellen.

Tot slot moet uitgebreid onderzoek gedaan worden naar de implementatie van de PRS in de klinische praktijk.21 Dit vergt onderzoek naar hoe patiënten tegen genetische risicoscores aankijken en hoe zij hierover het beste geïnformeerd kunnen worden. Ook is het van belang om andere stakeholders, zoals clinici en zorgaanbieders, bij de implementatie te betrekken.

Toekomst van de PRS

De kosten van het genotyperen van een individu dalen snel, waardoor genetische informatie in grotere groepen patiënten verzameld kan worden. Daarnaast vragen bedrijven die genetische tests aanbieden hiervoor een steeds lagere prijs; waar de prijs in 2007 nog circa 1000 euro bedroeg, is deze inmiddels gedaald tot 100-200 euro. In de toekomst zullen ook commerciële partijen aanbieden de PRS te berekenen. Patiënten zullen door deze ontwikkelingen betere toegang hebben tot hun eigen genetische informatie en daardoor vaker vragen hierover aan hun arts stellen.

Naarmate meer SNP’s worden geïdentificeerd in grote GWAS, wordt de PRS in potentie steeds bruikbaarder om accuraat het genetische risico te schatten. Ook weten we steeds meer over het samenspel tussen genen en omgevingsfactoren en kan het ziekterisico in de toekomst mogelijk beter voorspeld worden door beide mee te combineren. Dit zal het geval zijn bij een groot aantal ziektebeelden waarvoor deze genetische risicostratificatie van invloed kan zijn op het beleid, zoals bij de surveillance van borstkanker. In tegenstelling tot testen op monogenetische hoogrisicogenen, is het berekenen van de PRS mogelijk voor ieder individu relevant, omdat iedereen in meer of mindere mate een genetisch risico op bepaalde ziekten heeft. De rol van genetische counseling op basis van deze vele SNP’s is nog onduidelijk. Het blijft de vraag of patiënten hun genetische risico wel willen weten en wat ze met de informatie over dit risico kunnen doen.

Naast de klinische implementatie, is de PRS veelbelovend voor toepassing bij het bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Onderzoek moet uitwijzen of het bevolkingsonderzoek effectiever en doelmatiger wordt als het screeningsbeleid wordt aangepast aan het individuele risico van een vrouw op basis van haar genetische informatie en andere risicofactoren.22 Zeker voor vrouwen in de leeftijdscategorie van 40-50 jaar, bij wie de balans tussen de voor- en nadelen van screening ter discussie staat,23 kan beter worden ingeschat wanneer met screening te beginnen.

Conclusie

De erfelijkheid van veelvoorkomende ziekten wordt voor een belangrijk deel bepaald door veel laagrisicovarianten in een groot aantal genen. De combinatie van deze effecten in een polygenetische risicoscore kan – in combinatie met bekende, traditionele risicofactoren – gebruikt worden om het risico op een bepaalde ziekte of aan ziekte gerelateerde uitkomsten te stratificeren. De PRS zal op termijn de weg naar de kliniek vinden, maar voor veel aandoeningen is het voorspellende vermogen van de PRS nu nog te laag. Ook is vaak nog onduidelijk hoe de PRS geïnterpreteerd moet worden in de klinische context. Voor borstkanker kan het opstellen van een polygenetisch risicoprofiel een toevoeging zijn op de bestaande monogenetische diagnostiek.