Pleuro-pulmonale afwijkingen bij reumatoïde artritis

Inleiding

De prevalentie van reumatoïde artritis (RA) in de bevolking is 1 à 2. Bij meer dan 75 van de patiënten met reumatoïde artritis worden extra-articulaire manifestaties daarvan aangetroffen (tabel), waaronder longafwijkingen die Ellman en Ball in 1948 voor het eerst beschreven.1 Naarmate de ernst van RA toeneemt, komen pleuro-pulmonale aandoeningen meer voor. Bij patiënten met slechts geringe gewrichtsafwijkingen en negatieve uitslagen van de reumaserologie vindt men bij circa 1 pleuro-pulmonale aandoeningen, oplopend tot circa 70 bij patiënten met ernstige reumatoïde gewrichtsafwijkingen en sterk positieve reumaserologie. Bij enkele patiënten worden pleuro-pulmonale reumatoïde afwijkingen gevonden zonder evidente gewrichtsafwijkingen. Soms kunnen de longafwijkingen tot enkele jaren aan de gewrichtsafwijkingen voorafgaan.

Pathogenese van reumatoÏde artritis

De ontstaanswijze van reumatoïde artritis is onbekend. Waarschijnlijk zijn er verschillende oorzaken, zoals infecties (bacteriële en virale (slowvirus?)), hormonale stoornissen, genetische predispositie (HLA-DR4) en misschien ook geografische, psychosociale en voedingsfactoren. Mogelijk speelt een primair defect in immunologische mechanismen, zoals een stoornis in het T-helpercelsysteem, een rol. Evenals RA hebben de pleuro-pulmonale aandoeningen bij RA een onduidelijke genese.

Onlangs zijn er aanwijzingen gevonden dat een bepaald antigeen van Mycobacterium tuberculosis, te zamen met het HLA-DR4-genoom, van betekenis zou kunnen zijn bij de pathogenese van RA, volgens de theorie van de antigene kruisreactiviteit.23 Behalve longafwijkingen bij RA, spelen ook luchtweginfecties en medicamenteus geïnduceerde afwijkingen een rol.

Pleuro-pulmonale manifestaties bij reumatoÏde artritis

Pleura-effusie

Behoudens banale luchtweginfecties zijn afwijkingen van de pleura waarschijnlijk de meest voorkomende intrathoracale uitingen van RA (zie tabel). Bij 20 van de patiënten met RA wordt of is een pleurareactie waargenomen, en wel vaker bij mannen dan bij vrouwen, terwijl de verdeling mannen:vrouwen bij reumatoïde artritis van 1:2 tot 1:3 is. Pleuravocht als gevolg van RA heeft geen pathognomonische kenmerken en is meestal een diagnose per exclusionem.

Karakteristieken van de pleuravloeistof

De pleuravloeistof is een exsudaat met een hoog eiwitgehalte, > 4 g100 ml. Soms komen aanzienlijke hoeveelheden vet en cholesterol er in voor, zoals deze bij ieder chronisch pleura-exsudaat kunnen worden aangetroffen. Karakteristiek is een laag glucosegehalte, hetgeen bij 80 van de patiënten met RA en pleuravocht wordt gevonden; dit komt echter ook voor bij pleuritis tuberculosa en carcinomatosa.45

De cellen in de pleuravloeistof zijn voornamelijk lymfocyten, T-helpercellen, een enkele maal polymorfkernige leukocyten. Het lactaatdehydrogenase(LDH)-gehalte in de pleuravloeistof is meestal hoger dan in het serum. Het voorkomen van reumafactoren in pleuravocht is geen specifiek kenmerk; de titers ervan lopen vaak analoog aan die in het serum.56 Immuuncomplexen in de pleuravloeistof komen bij RA vaak voor, maar komen ook voor in de pleura parietalis van patiënten met maligniteiten, andere bindweefselziekten, infecties en bij idiopathische aandoeningen zonder effusie.

Histologie van de pleura

Onderzoek van pleurabiopten geeft meestal geen aanvullende informatie daar vaak necrose en niet-specifieke ontstekingsverschijnselen worden waargenomen. Zelden wordt hierbij een granulomateuze afwijking gevonden die identiek is aan een reuma-nodulus.

Klinische verschijnselen en beloop

De gebruikelijke verschijnselen van vocht tussen de pleura (dyspnoe en pijn – soms de typische pleurapijn) kunnen ontbreken bij de effusie bij RA. Pleurapijn is meestal afwezig; in tegenstelling tot de situatie bij exsudaat bij lupus erythematodes disseminatus. Soms gaat de toename van de hoeveelheid pleura-exsudaat vooraf aan een progressie van de RA. De exsudaten kunnen maanden tot jaren blijven bestaan. Meestal zijn ze unilateraal, een enkele maal bilateraal en gelijk verdeeld over rechts en links.

Therapie

Soms verdwijnt het exsudaat spontaan. Dat maakt de beoordeling van het effect van een bepaalde therapie moeilijk. Bij klachten van dyspnoe kan een pleurapunctie ter ontlasting worden verricht;7 bij onvoldoende resultaat kan men (langdurig) zuigdrainage toepassen.8 Pleurodese met tetracycline-oplossing wordt een enkele maal toegepast.

Over het nut van corticosteroïden zijn de meningen verdeeld. Gunstige, evenals ongunstige, reacties worden vermeld.7-12 Pleurectomie zal zelden nodig zijn, maar werd een enkele maal gedaan bij langdurige en (of) recidiverende exsudaten.

Fibroserende alveolitis

De eerste beschrijvingen van fibroserende alveolitis (FA) dateren van 1948. De jongste beschreven patiënte met juveniele RA en FA was 9 jaar.13 Het percentage van patiënten met fibroserende alveolitis bij RA liep in de diverse groepen uiteen van 1-70, afhankelijk van methoden van diagnostiek en definities. Wat de longafwijkingen betreft, is er geen klinisch en histologisch verschil gevonden tussen patiënten die wel en die geen reumatoïde artritis hadden. Veelvuldig worden bij patiënten met een cryptogene FA antinucleaire en (of) reumafactoren gevonden. In sommige families komt zowel RA als FA vaak voor. FA kan ook ontstaan als gevolg van bij RA toegediende geneesmiddelen.

Klinische verschijnselen

Kortademigheid bij inspanning is de eerste klacht (soms gemaskeerd doordat de patiënten al invalide zijn), later gepaard gaande met hoesten en pleurapijn. In nog latere stadia ontstaan trommelstokvingers. Bij een aantal patiënten ontbreken de klachten en zijn er alleen röntgenologische afwijkingen of afwijkingen van de longfunctie. De levensverwachting is van enkele maanden tot jaren. De morbiditeit en sterfte worden voornamelijk bepaald door luchtweginfecties en in mindere mate door cor pulmonale.

Röntgenologisch beeld

De FA kan beginnen als fijn nodulaire of fijnvlekkige afwijkingen, die soms lijken op miliaire tuberculose. Soms zijn deze kleine puntvlekken iets groter en benadert dit beeld dat van sarcoïdose of pneumoconiose. In de latere fibrotische stadia verandert het patroon van matig tot grof reticulair, vooral en meestal het duidelijkst in de basale velden. Dit late stadium is niet te onderscheiden van het patroon dat gezien wordt bij de late stadia van de ziekte van Hamman-Rich en bij sclerodermie. Geïsoleerde fibrose in de bovenvelden komt voor, maar is zeldzamer. Dit wordt vaker gezien bij de ziekte van Bechterew.

Longfunctieveranderingen

Tussen longfunctietests (spirometrie), algemene klinische symptomen en thoraxfoto's wordt meestal geen duidelijke samenhang gevonden. Er bestaan veelvuldig verminderde diffusiecapaciteit en restrictieve longfunctiestoornissen. Volgens Crystal et al. zijn zuurstofsaturatie in rust en (of) bij inspanning de meest gevoelige bepalingen voor de verminderde longfunctie bij deze patiënten.14

Therapie

In tegenstelling tot de toepasbaarheid bij idiopathische longfibrose en bij de ziekte van Besnier-Boeck staan de toepassingen en doeltreffendheid van corticosteroïden bij de behandeling van interstitiële longziekten bij RA nog niet vast. Desondanks zijn corticosteroïden vaak het middel van eerste keus.

Reuma-nodulus

Een reuma-nodulus is een welomschreven haard in de long of pleura, meestal van 1-3 cm in doorsnede en histologisch identiek aan de subcutane reuma-nodulus. Het is een relatief weinig voorkomende pleuro-pulmonale manifestatie van reumatoïde artritis. Het gaat meestal samen met vergevorderde stadia van RA, waarbij er ook multipele subcutane noduli, o.a. aan de ellebogen, zijn. Histologisch wordt een centrale necrose met daaromheen granulatieweefsel en mononucleaire cellen waargenomen.

Klinische verschijnselen

Meestal geven noduli geen verschijnselen, tenzij ze zeer groot zijn en compressie geven of geïnfecteerd raken; een enkele maal is er een haemoptoë. De noduli liggen meestal in de periferie van de long, zodat na resorptie van de necrotische inhoud – spontaan, tijdens dan wel als gevolg van therapie – een pneumothorax kan ontstaan door knappen van de dunwandige fibrotische holte.

Röntgenologisch onderzoek

Toe- en afname van de longnoduli hangen meestal samen met toe- en afname van de subcutane noduli en staan vaak in relatie tot de activiteit van de reumatoïde artritis. Niet elke haard die zichtbaar is op de thoraxfoto is evenwel een reuma-nodulus. Bronchuscarcinomen en tuberculose vormen waarschijnlijk meer dan de helft van de ‘noduli’ die worden gezien bij patiënten met RA.

Therapie

Noduli zijn op zichzelf geen indicatie voor therapie. Meestal echter gaan longnoduli gepaard met toegenomen reuma-activiteit, zodat langwerkende of tweedelijns-antireumatica te overwegen zijn. Huidnoduli reageren soms goed op deze geneesmiddelen. Het is te verwachten dat reuma-noduli in de long dit evenzo doen. Het gebruik van corticosteroïden is omstreden.715-17

Het syndroom van Caplan

Dit syndroom is gedefinieerd door het samengaan van een bij mijnwerkers voorkomende vorm van pneumoconiosis met RA, en wordt gekarakteriseerd door een enkele of talrijke verdichtingen op de thoraxfoto, die meest sferisch van vorm zijn met een grootste diameter van ½ tot 5 cm, waarin soms holtevorming is te zien.

Sinds de oorspronkelijke waarneming van Caplan in 1953 bij steenkoolmijnwerkers in Zuid-Wales,18 is dit syndroom nu ook gevonden bij arbeiders in de siliciumindustrie, zoals bij dakpanbedrijven, en bij werkers in asbestmijnen, goudmijnen en bij hen die met aluminiumpoeder omgaan.

Klinische verschijnselen

De noduli van Caplan kunnen voor, tijdens of na perioden van artritis ontstaan. Vrij wel altijd gaat toe- of afname van deze afwijking gepaard met exacerbatie, respectievelijk vermindering van de RA.

Pulmonale hypertensie; arteriitis van de longvaten

Bij patiënten met RA gaat een arteriitis van de longvaten vaak samen met andere vormen van vasculitis; zelden is er alleen long-arteriitis. De combinatie van primaire pulmonale hypertensie met het syndroom van Raynaud en reumatoïde artritis is beschreven. Vasculitis zou daarbij secundair optreden aan de pulmonale hypertensie, en de pulmonale hypertensie is secundair aan de vaatvernauwing.19

Bronchopulmonale amyloïdose

Amyloïdose, die bij RA waarschijnlijk vaker voorkomt dan wordt gedacht, wordt o.a. aangetroffen in de arteriolen gelegen in de bronchiale mucosa, het longparenchym en in het subpleurale peri-alveolaire weefsel. Seronegatieve reumatoïde artritis toont bij volwassenen een sterke correlatie met secundaire amyloïdose. Bij seropositieve RA is dit in veel mindere mate het geval.20 In vrijwel geen studie wordt gewag gemaakt van een eventuele samenhang tussen bronchopulmonale amyloïdose enerzijds, en de klinische verschijnselen, de röntgenologische bevindingen en (of) de longfunctie anderzijds.

Therapie ontbreekt. Corticoïdentoediening op geleide van het gehalte van C-reactieve proteïne komt in aanmerking als preventie van verdere amyloïdafzetting.

Bronchiolitis obliterans

Bronchiolitis obliterans is een zeldzame afwijking bij RA. Per definitie is dit een afsluiting van (een groot deel van) de bronchioli. Bij het merendeel van de patiënten is er een samenhang met het gebruik van penicillamine en een enkele maal met goudtherapie.21 Ook zijn er patiënten bij wie bronchiolitis obliterans als collageenziekte ontstaat en dus zonder relatie met bovenvermelde of andere geneesmiddelen.

Klinische verschijnselen zijn dyspnoe, een vertraagde uitademing, inspiratiestand thorax, bij auscultatie diffuse crepitaties en bij een deel van de patiënten een typische mid-inspiratoire ‘squeak’ (een vrij karakteristiek geluid voor bronchiolitis), verder een droge, onproduktieve hoest, haemoptoë en vaak subfebriele temperatuur. Alle in de literatuur beschreven patiënten met een bronchiolitis bij RA kregen een progressieve respiratoire insufficiëntie. Op de thoraxfoto werden – behoudens een inspiratiestand – meestal weinig afwijkingen gezien; een enkele maal verspreid wat kleinvlekkige longafwijkingen. De longfunctie toont bronchusobstructie.

Therapie

De vaak ernstige, obstructieve stoornis reageert nauwelijks tot niet op bronchusverwijdende middelen.2223 Diverse cytostatica zijn met even weinig succes bij dit ziektebeeld toegediend.

Luchtweginfecties bij reumatoïde artritis

Luchtweginfecties zijn bij patiënten met RA de vaakst voorkomende longaandoeningen. Bronchitis en bronchiëctasieën komen vaker voor bij patiënten met RA dan bij mensen in een controlegroep.24 Bronchusobstructie wordt door Geddes et al. beschouwd als de meest voorkomende longaandoening bij patiënten met RA. Zij verklaren dit door een verminderd afweervermogen in de ruimste zin des woords met dientengevolge herhaalde luchtweginfecties en bronchusobstructie.25 Misschien is er een samenhang met CARA. Tuberculose blijft een differentiaal-diagnostisch probleem bij zowel een mogelijke solitaire reuma-nodulus als bij fijnvlekkige longafwijkingen bij een patiënt met reumatoïde artritis, vooral tijdens therapie met corticosteroïden en (of) immunosuppressiva. Schimmelinfecties in de long bij patiënten met RA zijn betrekkelijk zeldzaam.

Bronchocentrische granulomatose

Bronchocentrische granulomatose (BCG) is een zeldzame aandoening bij RA. Bonafede en Benatar vonden dat de combinatie ervan met RA vaker voorkwam dan men op grond van het toeval zou mogen verwachten.26 Tot begin 1987 is deze combinatie beschreven bij 7 patiënten.

De ontstaanswijze is onbekend. Mogelijk zijn er verscheidene oorzaken. Histologisch bestaan er een destructie en vervanging van het bronchus- of bronchiolusepitheel door histiocyten, in palissadevorm geschaard rond grote hoeveelheden neutrofiele granulocyten.26 Klinisch kan het beeld wisselend zijn: van asymptomatisch tot koorts, soms herhaalde haemoptoë, kortademigheid en pijn in de borst. Ook röntgenologisch is er een grote verscheidenheid van beelden: nodulair (solitair en multipel), alveolaire consolidatie (soms met holtevorming), reticulonodulaire vormen en adenopathie van hilusklieren. De diagnose wordt voornamelijk gesteld bij longbiopsie.

Therapeutisch is resectie het meest afdoende. Sommige patiënten reageren gunstig op behandeling met corticosteroïden; ook is spontane regressie van de aandoening niet ongebruikelijk.

Medicamenteus geïnduceerde longafwijkingen bij reumatoïde artritis

De geneesmiddelen die bij de patiënt met RA een interstitiële longaandoening kunnen veroorzaken, zijn o.a. goud, penicillamine en methotrexaat. Medicamenteus geïnduceerde longziekten zijn meestal weinig specifiek en sluipend van karakter. Droge hoest, kortademigheid, grove crepitaties, hypoxemie, verkleinde longvolumina en verlaagde diffusiecapaciteit zijn aspecten van veel interstitiële longziekten, ook als deze niet medicamenteus geïnduceerd zijn. Bij deze longafwijkingen zijn diverse cytostatica als therapeuticum met weinig succes beproefd. In de praktijk worden vaak corticosteroïden gegeven, met wisselend resultaat.

Goud

Bij goudtherapie wordt het beeld gezien van de fibroserende alveolitis. Dit is niet specifiek voor RA; ook bij patiënten die om andere redenen goudtherapie krijgen, ontstaat hierop soms een interstitiële longaandoening.27 Na het staken van deze therapie, soms met tijdelijk toedienen van corticosteroïden, resorbeert bij minder dan de helft van de patiënten de pneumonitis spontaan in enkele maanden. De overigen behouden een lichte tot ernstige longfibrose. Deze overgevoeligheidsreactie (?) op goud bij de diverse aandoeningen houdt misschien verband met het HLA-systeem; het komt vaker voor bij personen met HLA-DR3.

Penicillamine

In de literatuur is een beperkt aantal patiënten beschreven dat tijdens behandeling met penicillamine bronchiolitis kreeg; het merendeel bestond uit vrouwen. Door sommigen wordt een histologisch onderscheid gemaakt tussen een constrictieve en een obstructieve vorm van bronchiolitis obliterans. Penicillamine zou leiden tot de constrictieve vorm. Hierbij verloopt de respiratoire insufficiëntie meestal tamelijk fulminant. Binnen 1 jaar overleden tot nu toe 5 van de 13 beschreven patiënten aan respiratoire insufficiëntie. Degenen die in leven blijven, zijn blijvend (ernstig) kortademig.

Methotrexaat

De doses methotrexaat (MTX), soms toegepast bij RA, zijn veel lager dan worden gebruikt bij maligniteiten of bepaalde huidafwijkingen.28 MTX-pneumonitis wordt vermeld bij cumulatieve doses van 40-6500 mg en is vrij zeldzaam indien 20 mg per week of minder wordt gegeven.29 30 Het mechanisme van de long-toxiciteit is controversieel. Er wordt zowel een overgevoeligheidsreactie op als een toxische werking van het geneesmiddel beschreven.31 In de broncho-alveolaire lavagevloeistof worden bij patiënten met MTX-pneumonitis een verhoogd aantal cellen en een lymfocytose gevonden. In sommige onderzoeken werd een verhoogd helper-suppressorcelquotiënt waargenomen, hetgeen voornamelijk kan wijzen op een helpercel-alveolitis,32 maar in andere worden juist aanwijzingen voor een verlaagd quotiënt gevonden.3233 Na het staken van de toediening van methotrexaat wordt objectieve en subjectieve verbetering van het ziektebeeld beschreven, zonder dat duidelijk is of corticosteroïden daarop invloed hebben.3033