Niet-specifieke ontsteking van de luchtwegen bij een patiënte met inflammatoir darmlijden en osteoporose

Inleiding

In 1976 werden voor het eerst respiratoire aandoeningen beschreven als extra-intestinale complicaties van inflammatoir darmlijden;1 daaronder is een niet-specifieke ontsteking van de grote en kleine luchtwegen één van de frequentst voorkomende klinische beelden. Een andere belangrijke complicatie van inflammatoir darmlijden is osteoporose, die bovendien ongunstig beïnvloed wordt door het systemisch gebruik van corticosteroïden.2 Indien zowel osteoporose als een chronische niet-specifieke ontsteking van de luchtwegen bij een patiënt met inflammatoir darmlijden voorkomt, ontstaat een therapeutisch dilemma, zoals de volgende casus illustreert.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 33-jarige vrouw, werd naar onze polikliniek verwezen wegens sinds 3 maanden bestaande progressieve kortademigheid bij inspanning, en hoesten met opgeven van geel sputum. Zij was niet bekend wegens bronchitiden, asthma bronchiale, allergie of nicotineabusus. Zes maanden eerder onderging zij een resectie van colon descendens en sigmoïd in verband met diverse stenosen, ontstaan door een sinds 7 jaar bekend inflammatoir darmlijden. Bij pathologisch onderzoek van het darmresectiepreparaat kon men geen definitief onderscheid maken tussen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Patiënte gebruikte vanaf de tijd dat het darmlijden was vastgesteld in verband met exacerbaties daarvan regelmatig systemisch corticosteroïden (prednison in een dosering variërend van 20-40 mg/dag). Uit de voor ons beschikbare gegevens bleek dat patiënte 5 jaar na de operatie in ieder geval gedurende een halfjaar prednison 40 mg/dag en aanvullend azathioprine 100 mg/dag gebruikte. Anderhalf jaar voor de verwijzing werd de dosering prednison na afbouwen gestaakt, het gebruik van azathioprine werd gehandhaafd een half jaar voor verwijzing. Sinds 2 jaar gebruikte patiënte bovendien sulfasalazine 4 g/dag oraal en mesalazine 0,5 g/dag per klysma.

De chronisch inflammatoire darmziekte had bij patiënte, mede door het gebruik van prednison, 2 jaar voor de verwijzing geleid tot een ernstige osteoporose van onder andere de wervelkolom, gepaard gaande met een lichaamslengteverlies van 7 cm. Anderhalf jaar voor de verwijzing werd als behandeling van de osteoporose gekozen voor suppletie van calcium (calciumcarbonaat 1 g/dag) en vitamine D (colecalciferol 400 IU/dag), naast toediening van alendroninezuur 10 mg/dag.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een kortademige, magere vrouw (gewicht: 48 kg, lengte: 162 cm) met een ademhalingsfrequentie van 18/min, oplopend tot 25/min bij lichte inspanning. De percussietoon over de longen was hypersonoor en bij auscultatie werden een verlengd piepend expirium en laagfrequente, deels weghoestbare ronchi waargenomen. Er bestonden een geringe thoracale kyfose en tekenen van de eerdere laparotomie. De thoraxfoto toonde alleen hyperinflatie van de longen. Bij röntgenonderzoek van de wervelkolom werden osteoporotische veranderingen gezien met hoogteverlies van enkele wervellichamen (TXII, LI en LII). Behoudens een lichte leukocytose waren de uitslagen van het bloedonderzoek niet afwijkend. Spirometrisch onderzoek toonde een niet reversibele obstructie: vitale capaciteit (VC): 2,81 (80 van de verwachte waarde); geforceerd expiratoir één-secondevolume (FEV₁): 1,7 l (57); FEV₁/VC: 0,61 (73) en maximale expiratoire stroomsterkte op 50 van de geforceerde VC (MEF₅₀): 1,5 l/s (36). De stroomsterkte-volumecurve toonde een mid- en eindexpiratoire stromingsbelemmering. Van de gemeten statische longvolumes (zogenaamde ‘body box’-methode) waren de totale longcapaciteit (TLC) 4,4 l (91) en het residuaal volume (RV) 1,6 l (113). De koolmonoxidediffusiecapaciteit (DLCO, gecorrigeerd voor de hemoglobine(Hb)-waarde; ‘single breath’-methode) was 7,4 mmol/min/kPa (83). De arteriële bloedgasanalyse toonde een hypoxemie: pH: 7,45; P_CO2: 4,8 kPa; P_O2: 8,1 kPa; O₂-saturatie: 91; bicarbonaat: 24,5 mmol/l. De bevindingen waren reden om patiënte op te nemen. Met als werkdiagnose ‘exacerbatie van asthma bronchiale’ werd zij behandeld met salbutamolverneveling, budesonide 2 dd 0,4 mg (inhalatiepoeder), een stootkuur prednison (30 mg/dag gedurende 7 dagen) en O₂.

Aanvankelijk was er slechts een matige respons op de ingestelde therapie, daarom werd verder onderzoek verricht. Microbiologisch onderzoek van het sputum, virusserologische bepalingen en allergieonderzoek gaven negatieve uitslagen. Er waren, behoudens een verhoogde titer aan antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen (ANCA) met een atypisch fluorescentiepatroon, serologisch geen aanwijzingen voor auto-immuunziekten. Hogeresolutie-CT van de thorax toonde beiderzijds in de longen, met name in de ondervelden, enkele bronchiëctasieën en verder geen afwijkingen. Na een acceptabele klinische verbetering werd patiënte na 10 dagen ontslagen met budesonide 2 dd 0,8 mg en terbutaline 2 dd 0,5 mg als inhalatietherapie. Langdurige behandeling met prednison was in verband met de osteoporose niet gewenst.

De toestand van patiënte bleef stabiel, de bij presentatie aanwezige klachten en longfunctiewaarden waren echter onveranderd. Bij een poliklinisch verrichte bronchoscopie werd het beeld van een ‘bronchitis’ gezien met veel purulent slijm in de centrale en perifere luchtwegen. Bronchusslijmvliesbiopten werden niet afgenomen wegens een daling van de O₂-saturatie tot 85, die tevens reden was het onderzoek te staken. Onderzoek van het bronchuslavaat toonde veel neutrofiele granulocyten en geen pathogene micro-organismen.

Gezien het klinische beloop en het ontbreken van andere oorzakelijke factoren rees het vermoeden van een ‘met de inflammatoire darmziekte samenhangende niet-specifieke ontsteking van de luchtwegen’ met een obstructieve ventilatiestoornis. Om uit te sluiten dat de klachten bijwerkingen waren van sulfasalazine of mesalazine, werd deze medicatie gedurende 2 maanden gestaakt; dit had echter geen effect. Als alternatief voor het langdurige gebruik van de systemische corticosteroïden werd besloten patiënte te behandelen met een hoge dosis budesonide (2 mg 2 dd) via verneveling, met als doel het verkrijgen van een optimale en hoge lokale depositie van corticosteroïden met naar verwachting minimale systemische bijwerkingen. Tevens werd gedurende de eerste 2 weken een oplaaddosis prednison van 30 mg/dag gegeven. Dit schema resulteerde binnen 3 maanden in het verdwijnen van de klachten en herstel van de spirometrische waarden. De dosering budesonide kon langzaam gereduceerd worden tot een onderhoudsdosis van 1,2 mg/dag (inhalatiepoeder), waarbij patiënte klachtenvrij bleef en de spirometrische waarden normaal bleven. De behandeling van de inflammatoire darmziekte en de osteoporose bleef onveranderd.

beschouwing

De ziektegeschiedenis van onze patiënte met een niet nader geclassificeerde chronische inflammatoire darmziekte heeft als bijzondere aspecten: de ontwikkeling van respiratoire klachten na een resectie van colon descendens en sigmoïd, osteoporose en de daarmee opgetreden (on)mogelijkheden van behandeling van de respiratoire klachten.

Frequentie van respiratoire complicaties

Respiratoire aandoeningen als complicatie van chronische inflammatoire darmziekte zijn betrekkelijk zeldzaam. In de literatuur zijn de gegevens beschikbaar van ruim 100 patiënten met een aandoening van de tractus respiratorius bij een bekende chronische inflammatoire darmziekte; ongeveer 87 van de patiënten heeft colitis ulcerosa als onderliggend lijden. De respiratoire symptomen ontstaan in 85 van de gevallen na het klinisch manifest worden van de darmziekte, met een tijdsinterval variërend van enkele weken tot vele jaren. Opvallend hierbij is de vaak relatief stabiele toestand van de darmziekte (onder andere door medicatie of een partiële darmresectie) bij het ontstaan van respiratoire klachten.3 4

Soorten respiratoire complicaties

De aan de chronische inflammatoire darmziekte gerelateerde respiratoire aandoeningen kunnen verdeeld worden in 4 groepen: (a) luchtwegaandoeningen (61), met als belangrijke klinische manifestatie een ontsteking van de bovenste (larynx en trachea) en de onderste luchtwegen (bronchi en bronchioli), waarbij larynx- of tracheastenose, chronische bronchitis of bronchiolitis en bronchiëctasieën beschreven zijn; (b) infiltratieve of interstitiële longaandoeningen (30), zoals bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie (BOOP), diffuse infiltratieve longafwijkingen met perifere eosinofilie, niet-specifieke interstitiële pneumonie en verschillende, niet nader te specificeren interstitiële longafwijkingen; (c) multipele (necrotiserende) pulmonale noduli (6); (d) serositis (3), met name pleuritis.

De respiratoire verschijnselen zijn deels afhankelijk van het soort inflammatoire darmziekte. Bij colitis ulcerosa zijn ontsteking van de luchtwegen, bronchiëctasieën en BOOP de meest voorkomende aandoeningen, terwijl deze bij de ziekte van Crohn slechts incidenteel voorkomen.3 4 Bij de ziekte van Crohn is bronchiolitis niet beschreven en zijn parenchymateuze longafwijkingen zeer zeldzaam.3 4 Ontsteking van de luchtwegen wordt meestal gezien bij vrouwen (circa 74) en gaat samen met klachten van dyspneu, hoesten met opgeven van purulent sputum (soms een uitgesproken bronchorroe) en aanwijzingen voor bronchusobstructie. Microbiologisch onderzoek van sputum of bronchuslavaat heeft vaak een negatieve uitslag. Cytologisch onderzoek laat veelal een dominantie zien van neutrofiele granulocyten zonder verdere specifieke diagnostische kenmerken.

De voorgeschiedenis betreffende respiratoire aandoeningen, allergie en roken is bij de meeste patiënten negatief. Bij patiënten met luchtwegafwijkingen blijken bij hogeresolutie-CT van de thorax in 22 van de gevallen bronchiëctasieën vooral in de caudaal gelegen luchtwegen voor te komen.5

De ziektegeschiedenis van onze patiënte was uitzonderlijk omdat bij haar de chronische inflammatoire darmziekte niet geclassificeerd kon worden. Het klinische beloop paste het meest bij de ziekte van Crohn, hoewel de opgetreden respiratoire complicaties voornamelijk gezien worden bij colitis ulcerosa. De bij patiënte gevonden positieve ANCA-uitslag wordt als aspecifiek fenomeen vaker gezien bij colitis ulcerosa (50-80) dan bij de ziekte van Crohn (10-40).6 Bij patiënten met een positieve ANCA-uitslag en ontsteking van het tracheaslijmvlies met ulceraties en stenose van de trachea of met necrotiserende noduli in de longen is het moeilijk onderscheid te maken tussen een met de chronische inflammatoire darmziekte samenhangende respiratoire aandoening en de ziekte van Wegener.

Een oorzakelijk verband tussen chronische inflammatoire darmziekte en de respiratoire ziektebeelden is niet bekend. De gezamenlijke embryologische oorsprong van darm- en luchtwegepitheel zou één van de factoren kunnen zijn die hierbij een rol spelen. Een argument hiervoor is de observatie dat respiratoire symptomen binnen enkele dagen tot weken na een partiële darmresectie kunnen optreden, waarbij er een verschuiving van het inflammatoire proces naar de luchtwegen of de longen lijkt te hebben plaatsgevonden.4

Behandeling van de respiratoire verschijnselen

De behandeling van respiratoire complicaties bij chronische inflammatoire darmziekte blijkt in de praktijk afhankelijk te zijn van de soort complicatie. Gecontroleerde onderzoeken zijn niet voorhanden. In het algemeen is behandeling met systemische corticosteroïden de eerste keus, waarbij de dosering en de duur van behandeling bepaald worden door het klinisch beloop. Vooral bij parenchymateuze longafwijkingen en serositis hebben gebruik van systemische corticosteroïden een gunstig effect op de prognose.3 4 Empirisch is gebleken dat een ontsteking van de luchtwegen goed reageert op inhalatiecorticosteroïden, waarbij de dosering en de wijze van toediening van inhalatiecorticosteroïden kunnen variëren al naar gelang de locatie, de uitgebreidheid of de ernst van de ontsteking. Bij een ernstige ontsteking van de luchtwegen wordt meestal gekozen voor verneveling van hooggedoseerde inhalatiecorticosteroïden (bijvoorbeeld budesonide 2-4 mg/dag), eventueel gecombineerd met systemische corticosteroïden.4

Prognose

Bij de meeste patiënten is de prognose gunstig, waarbij soms restafwijkingen persisteren. De behandeling met corticosteroïden (lokaal en systemisch) is echter weinig effectief bij (pan)bronchiolitis en bronchiolitis obliterans. Van de bij de darmziekte gebruikte mesalazinepreparaten en immunosuppressiva zijn geen therapeutische effecten beschreven bij respiratoire aandoeningen als complicatie van chronische inflammatoire darmziekte.4 Pathologische afwijkingen van de luchtwegen en de longen kunnen zelfs geïnduceerd worden door mesalazinepreparaten; merendeels betreft dit infiltratieve longafwijkingen, eventueel met perifere eosinofilie.3 7 8 Deze neveneffecten van mesalazinepreparaten zijn klinisch en pathologisch niet te onderscheiden van de respiratoire ziektebeelden bij chronische inflammatoire darmziekte en het staken van het gebruik van de preparaten kan leiden tot herstel van die luchtwegklachten. Bij onze patiënte leidde het staken niet tot verbetering.

Gezien de diffuse ontsteking van de luchtwegen met klinisch en longfunctioneel aanwijzingen voor betrokkenheid van de kleine luchtwegen, en de bronchiëctasieën, was bij onze patiënte lokale en systemische behandeling met corticosteroïden geïndiceerd.3 Zij kwam echter gezien de osteoporose niet in aanmerking voor een langdurige behandeling met systemische corticosteroïden, die na onvoldoende respons op een stootkuur prednison echter wel aangewezen was. Op grond van beperkte empirische gegevens uit de literatuur leek behandeling met hoge dosis inhalatiecorticosteroïden via verneveling een alternatief.3 In hoeverre inhalatiecorticosteroïden van invloed zouden zijn op de botmassa van patiënte was onzeker, maar wij schatten dat deze invloed minder zou zijn dan die van systemische corticosteroïden.

Osteoporose

Osteoporose is geen ongewone complicatie van chronische inflammatoire darmziekte en blijkt bij de ziekte van Crohn (7-41) vaker voor te komen dan bij colitis ulcerosa (4-14).2 De oorzaak van de osteoporose is daarbij complex, waarbij malabsorptie van vitamine D en van calcium, en het effect van proïnflammatoire cytokinen op de osteoclastaire botresorptie op de voorgrond staan.

Het eventuele gebruik van corticosteroïden bij chronische inflammatoire darmziekte kan eveneens een rol spelen. Door corticosteroïden geïnduceerde osteoporose is dosis- en tijdsduurafhankelijk, waarbij vooral in de eerste maanden van behandeling verlies van botmassa kan optreden.2 Over de effecten van inhalatiecorticosteroïden op de botmassa bestaat in de literatuur nog onvoldoende duidelijkheid. Vergeleken met het risico van verlies van botmassa bij gebruik van systemische corticosteroïden is dat van inhalatiecorticosteroïden aanmerkelijk minder, vooral bij doseringen van een laag tot middelmatig therapeutisch niveau.9 Bij een dosering beclometason 2 mg per dag of fluticason 1 mg per dag gedurende een periode van 2 jaar werd geen vermindering van de botmassa gevonden.10 In een ander onderzoek vergeleek men fluticason 1 mg per dag met budesonide 1,6 mg per dag, waarbij na 1 jaar bij beide regimes geen verschil in botmassa werd waargenomen.11 Een recent onderzoek toonde echter aan dat bij een populatie van astmapatiënten in de leeftijd van 20 tot 40 jaar met een gemiddeld cumulatief gebruik van inhalatiecorticosteroïden (80 beclometason) van 876 mg gedurende een gemiddelde periode van 6 jaar een negatief verband bestond tussen de cumulatieve dosis en de botmassa: een verdubbeling van de dosis inhalatiecorticosteroïden ging samen met een vermindering van de botmassa van de lumbale wervelkolom met 0,023 g/cm².12 Adviezen ten aanzien van langdurige behandeling met hoge dosis inhalatiecorticosteroïden dienen dan ook met enige voorzichtigheid gehanteerd te worden.

Bij onze patiënte kon de dosis inhalatiecorticosteroïden na 3 maanden geleidelijk verminderd worden tot een gebruikelijke onderhoudsdosering. Een eventueel nadelig effect van de inhalatiecorticosteroïden op de botmassa konden wij bij patiënte niet nagaan doordat zij langdurig in het buitenland verbleef.

conclusie

Bij patiënten met chronische inflammatoire darmziekte en klachten van kortademigheid of productieve hoest dient men bedacht te zijn op respiratoire complicaties van de darmziekte. Tevens zal men bij de behandeling van de respiratoire complicaties met corticosteroïden rekening moeten houden met een mogelijk verlaagde botmassa bij chronische inflammatoire darmziekte.