Perioperatieve onderbreking van antistollingsmiddelen

Antistollingstherapie voor de behandeling of preventie van trombose is wijdverbreid. De meest gebruikte antitrombotica zijn trombocytenaggregatieremmers en vitamine K-antagonisten. Indien een patiënt die antistollingstherapie gebruikt een chirurgische ingreep moet ondergaan, moet er in de perioperatieve periode een goede hemostase zijn. Bij een hoog risico op arteriële of veneuze trombo-embolie kan tijdelijke overbrugging met kortwerkende antistollingsmiddelen nodig zijn.1,2

Het optimale perioperatieve antistollingsbeleid is nooit onderzocht met prospectieve, gerandomiseerde studies. Er bestaan alleen enkele prospectieve studies met één onderzoeksarm, waarin het effect van laagmoleculaire heparine (LMWH) ten tijde van operaties werd geëvalueerd.

Bovendien wordt het antistollingsbeleid bemoeilijkt door enkele onduidelijkheden: wat is het reële risico op trombo-embolie als de antistollingsmedicatie is gestaakt? Is er een eventueel verhoogde stollingsneiging direct na staken van antistollingsmedicatie en wat is het protrombotisch effect van de operatie op het tromboserisico? Tijdelijke toediening van ongefractioneerde heparine (UFH) of van LMWH rondom de ingreep moeten we afstemmen op het risico op trombo-embolie of bloeding. Als de patiënt trombocytenaggregatieremmers gebruikt, moeten we overwegen deze middelen perioperatief te continueren.

In dit artikel gaan wij eerst in op de meest gebruikte antistollingsmiddelen, hun werkingsmechanisme en metabolisme en op de mogelijkheid van couperen van de antistollingswerking. Vervolgens doen wij een aanbeveling over het perioperatieve overbruggingsbeleid met antistollingsmiddelen per risicogroep.

Gepubliceerde data. Voor het verkrijgen van de informatie zochten wij in Medline, op de termen ‘perioperative’, ‘anticoagulation’ en ‘bridging’. Daarbij vonden wij geen gerandomiseerde onderzoeken en daarom keken wij vervolgens naar de aanwezige data over de risico’s bij verschillende patiëntengroepen op bloedingen en trombose.

Antitrombotica

Vitamine K-antagonisten: acenocoumarol en fenprocoumon

Acenocoumarol en fenprocoumon zijn beide vitamine K-antagonisten van de synthese van de stollingsfactoren II, VII, IX en X.3 Acenocoumarol heeft een halfwaardetijd van 8-12 h en fenprocoumon van 160 h, waardoor acenocoumarol na circa 3 dagen geheel is uitgewerkt en fenprocoumon pas na 7-10 dagen.

Indien noodzakelijk, kunnen deze middelen met spoed worden gecoupeerd door vitamine K of 4-factorenconcentraat toe te dienen. Dat laatste bestaat uit de stollingsfactoren II, VII, IX en X en wordt afgekort als PPSB (van respectievelijk protrombine, proconvertine, stuart-factor en antihemofilie B-factor). Bij een ingreep die men circa 24 h kan uitstellen, volstaat toediening van vitamine K, oraal of intraveneus in een dosis van 2,5-5 mg.4 Gezien de lange werkingsduur van fenprocoumon is herhaalde toediening van de vitamine K op geleide van de ‘international normalised ratio’ (INR) aangewezen. Bij zeer grote spoed is behandeling met PPSB geïndiceerd, dat direct het effect van de antistollingsmiddelen antagoneert. De dosering hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt en de INR.

Trombocytenaggregatieremmers

In het kader van het perioperatieve antistollingsbeleid bespreken wij acetylsalicylzuur, het gelijkwerkende carbasalaatcalcium en het thiënopyridinederivaat clopidogrel.5 Wat de fosfodi-esteraseremmer dipyridamol betreft: dit middel geeft een reversibele trombocytenaggregatieremming en heeft een korte halfwaardetijd van 10-12 h. In de literatuur over het perioperatieve antistollingsbeleid worden hierover geen uitspraken gedaan en derhalve zullen wij het hier niet bespreken.

Acetylsalicylzuur heeft een remmend effect op de primaire hemostase via inhibitie van het enzym cyclo-oxygenase, waardoor er een verminderde productie van het prostaglandine tromboxaan A2 is. Hierdoor ontstaat een irreversibele remming van de trombocytenaggregatie en is het effect van dit middel pas verdwenen na vervanging van de circulerende trombocyten (7-10 dagen). Bij een normale trombocytenproductie is na 3-5 dagen de trombocytenaggregatie al voldoende hersteld.

Ook clopidogrel geeft irreversibele trombocytenaggregatieremming, door een verandering van de adenosinedifosfaatreceptor (ADP-receptor), waardoor ADP niet meer kan binden aan de receptor. Het effect van clopidogrel persisteert net als dat van acetylsalicylzuur 7-10 dagen.

Bij patiënten die acetylsalicylzuur of clopidogrel gebruiken en bij wie de stolling snel moet worden genormaliseerd, kan men donortrombocyten of desmopressine (DDAVP) toedienen.4

Perioperatieve overbruggingsstrategie per risicogroep

Overbruggingsschema

Zoals eerder vermeld, hangt de beslissing om een operatie te overbruggen met antistollingsbehandeling af van verschillende factoren. Het perioperatieve tromboserisico staat in figuur 1, waarbij men 3 categorieën onderscheidt: hoog, intermediair en laag.6 Op basis van de literatuur lijkt bij patiënten met een intermediair risico een overbruggingsschema met een therapeutische dosering LMWH of ongefractioneerde heparine niet zinvol. Derhalve is in figuur 2 gekozen voor 2 overbruggingsschema’s, waarbij in de perioperatieve periode de groepen met intermediair en laag risico beide worden behandeld met profylactische doses antistollingmedicatie, aangezien het bloedingsrisico bij therapeutische dosering hoger lijkt dan het trombo-embolische risico. Het gebruik van anticoagulantia bij zwangeren is een complex onderwerp, dat wij in dit artikel buiten beschouwing laten.7

Figuur 1

Figuur 2

Veneuze trombo-embolie

Bij patiënten met een diepveneuze trombose of longembolie hangt het perioperatieve antistollingsbeleid af van het risico op een hernieuwde trombose. Dit risico wordt vooral bepaald door het interval tussen de trombose en de operatieve ingreep. Zonder antistollingsprofylaxe is het risico op een nieuwe (asymptomatische) trombose het hoogst in de eerste maand na de doorgemaakte trombose (40%), na 3 maanden is dit risico minder dan 10% en na 6 maanden ongeveer 2%.2 Patiënten die minder dan 3 maanden, 3-6 maanden of meer dan 6 maanden tevoren een veneuze trombo-embolie hebben doorgemaakt, behoren respectievelijk tot de groep met hoog, intermediair dan wel laag risico. Alleen bij de categorie met hoog risico is overbrugging met een therapeutische dosis antistollingsmedicatie geïndiceerd (zie figuur 1).

Bij een absolute contra-indicatie voor antistollingsbehandeling, zoals bij een grote neurochirurgische ingreep waarbij zich een bloeding kan voordoen in een afgesloten ruimte, kan men bij patiënten met een zeer recente trombose (tijdelijk) een V.-cavafilter plaatsen.

Boezemfibrilleren

Ook de keuze om antistollingsbehandeling bij patiënten met boezemfibrilleren te onderbreken, hangt af van het vooraf ingeschatte risico op trombo-embolie; dit risico kan men met de zogenaamde CHADS2-score bepalen (tabel 1). Op grond van verschillende kenmerken, namelijk de aanwezigheid van hartfalen, hypertensie, leeftijd > 75 jaar, diabetes mellitus en een doorgemaakte ischemische beroerte (ischemisch CVA) of ‘transient ischaemic attack’ (TIA) kan men het trombo-embolierisico bepalen. Patiënten met 0-2 punten hebben een jaarlijks risico van 1-4%; bij patiënten met 3-6 punten bedraagt dit jaarlijks 6-18%.8,9 Er zijn geen gegevens bekend over het perioperatieve trombo-embolierisico. Patiënten met een CHADS2-score van 3-6 punten hebben een hoog trombo-embolierisico en worden behandeld met therapeutische doses antistollingsmedicatie (zie figuur 2).

Figuur 3

Mechanische hartklepprothese

Bij patiënten met een mechanische hartklepprothese hangt het trombo-embolierisico af van verschillende factoren. De positie van de klepprothese (mitralis- of tricuspidalisklep versus aortaklep), het type klepprothese (mechanische of biologische klep), het klepontwerp (bal-in-kooi of kantelschijf), de aanwezigheid van meer dan één kunstklep, een linkerventrikel-ejectiefractie van < 30%, een gedilateerd linker atrium en een eerder doorgemaakte trombo-embolie (beroerte, TIA of arteriële embolie). Ook boezemfibrilleren en andere stollingsbevorderende aandoeningen (infectie of kanker) verhogen de trombosekans.10-12 Zoals in figuur 1 vermeld, wordt het risico op een trombo-embolie bij mechanische hartkleppen meestal als ‘hoog’ geschat. Een uitzondering vormt de mechanische ‘dubbeledeur’- of ‘bileaflet’-hartklep in aortapositie, die in de groep met intermediair risico valt wanneer er geen extra (hierboven vermelde) risicofactoren aanwezig zijn.

De antistolling dient men bij deze patiënten niet te onderbreken voor procedures waarbij het risico op bloedingen laag is of waarbij deze gemakkelijk te stoppen zijn, zoals chirurgische ingrepen voor huid, schoonmaken van het gebit of cariës, cataract- en glaucoomoperaties.12

In 2 cohortstudies lijkt het gebruik van LMWH ter preventie van kleptrombose en perifere embolie bij kunsthartkleppen veilig.13,14 In deze studies met één onderzoeksarm zijn echter voornamelijk patiënten met een aortakunstklep geïncludeerd; de veiligheid van behandeling met LMWH is bij patiënten met een mitralisklepprothese dan ook niet aangetoond. Behalve deze 2 cohortstudies laten ook 2 prospectieve registratiestudies een vergelijkbare veiligheid zien van LMWH ten opzichte van UFH.15,16 Ook voor UFH zijn geen betrouwbare data beschikbaar.

Preventie van trombose in arteriële coronaire stent

Het optreden van trombose in de coronaire stent is een dramatische gebeurtenis die gepaard gaat met een hoge stefte (15%) en morbiditeit: bij 60% van de patiënten doet zich een niet-fataal myocardinfarct voor.17,18 Het trombo-embolierisico na een percutane transluminale coronairangioplastiek (PTCA) hangt af van het interval tussen de PTCA en de operatie, de aan- of afwezigheid van een stent en het type stent: metalen stent (‘bare metal’-stent of BMS) of geneesmiddelafgevende stent (‘drug-eluting’ stent of DES).

Trombose van een BMS treedt vooral op in de eerste 2 weken en is na 4 weken zeldzaam, meestal < 0,1%. Bij een BMS is na 4-6 weken de endothelialisatie van de stent voltooid en dan kan behandeling met clopidogrel gestaakt worden. Gebruik van acetylsalicylzuur wordt als secundaire preventie bij atherosclerose en ter voorkoming van stenttrombose in principe levenslang gecontinueerd. Het staken van gebruik van acetylsalicylzuur mag alleen bij een hoog bloedingsrisico.

Bij een DES kan stenttrombose optreden tot zeker enkele jaren na implantatie, vooral bij het stoppen van gebruik van trombocytenaggregatieremmers, met een incidentie van 0,4% per jaar over 3 jaar.19 Het stoppen van het antitromboticagebruik voor een operatieve ingreep resulteert in een groot tromboserisico.

Uiteraard moeten we het tromboserisico afwegen tegen het bloedingrisico bij continueren van de behandeling met de trombocytenaggregatieremmers. Uit een meta-analyse van 474 studies blijkt dat bij continueren van het gebruik van acetylsalicylzuur in een dosis van 80-100 mg het perioperatieve bloedverlies weliswaar toeneemt, maar dat er geen verhoogde mortaliteit of morbiditeit optreedt.17 Uitzonderingen zijn transurethrale prostatectomie en craniotomie, waarbij naast een verhoogd risico op bloedingen ook de sterfte mogelijk toeneemt.

Gebruik van de combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel gaat gepaard met een 0,4-1,0% verhoogd absoluut risico op grote bloedingen en een toename van het bloedverlies van 30-50%.20,21 Het gebruik van beide middelen dient bij transurethrale prostatectomie en craniotomie tijdelijk gestaakt te worden.

Op grond van bovenstaande overwegingen wordt bij patiënten met een stent een perioperatief antistollingsbeleid geadviseerd zoals beschreven in figuur 3.21

Figuur 4

Uiterste voorzichtigheid is geboden indien men overweegt het gebruik van de trombocytenaggregatieremmers te staken. Bij een PTCA-ingreep korter dan 6 weken geleden bij toepassing van een BMS en korter dan 12 maanden geleden bij toepassing van een DES, mag behandeling met zowel clopidogrel als acetylsalicylzuur niet worden onderbroken en dient men bij voorkeur de operatie uit te stellen. Desnoods moet men de operatie te verrichten terwijl behandeling met deze plaatjesremmers wordt gecontinueerd.

Bij secundaire preventie na myocardinfarct, beroerte of acuut coronair syndroom, wordt in principe alleen de behandeling met clopidogrel gestaakt, terwijl gebruik van acetylsalicylzuur wordt gecontinueerd (zie figuur 3). Alleen bij intracraniële ingrepen is het verstandig om 7 dagen van tevoren te stoppen.

Overbrugging bij gebruik van vitamine K-antagonisten

Heparine

De behandeling met intraveneuze UFH start bij een INR < 2,0, waarbij de behandeling met vitamine K, afhankelijk van het type preparaat, al enkele dagen tevoren is gestaakt. Instelling van de heparinebehandeling geschiedt door frequente controle van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT). De streefwaarde voor de APTT-ratio bedraagt 2,0 tot 2,5 maal de uitgangswaarde.

Het tijdstip van het staken en het herstarten van de behandeling met intraveneuze heparine ten tijde van de operatieve ingreep is van groot belang. De halfwaardetijd van UFH bedraagt 90 min. Het stoppen van UFH-behandeling 4-6 h vóór de ingreep is veilig om bloedingscomplicaties te voorkomen.12,22 Bij goede chirurgische hemostase kan men de UFH-toediening weer hervatten. Doorgaans houdt men een interval tussen de operatie en de herstart van UFH van 24 h aan. Bij een verhoogd trombo-embolierisico (zie figuur 1) kan men dit interval verkorten tot 12 h mits goede chirurgische hemostase is bereikt. Verdere verkorting leidt tot een verhoogd risico op postoperatieve bloedingen en dit dient men te vermijden.

Laagmoleculaire heparine

Een alternatief voor intraveneuze UFH is LMWH. Bij vrijwel alle indicaties voor de preventie en behandeling van arteriële en veneuze trombo-embolie blijkt behandeling met LMWH minstens zo effectief te zijn als die met UFH en zelfs veiliger dan dit laatste middel. De voordelen van LMWH zijn verder de subcutane toedieningswijze, de mogelijkheid van thuisgebruik en de voorspelbare farmacokinetiek, zodat laboratoriumcontrole van de instelling niet nodig is. De langere halfwaardetijd van gemiddeld 8-10 h heeft als nadeel dat er minder flexibiliteit bestaat in de timing van de invasieve ingreep. Soms is de halfwaardetijd onvoorspelbaar, bijvoorbeeld bij nierfunctiestoornissen; dit maakt het gebruik niet altijd eenvoudig. Verder ontbreekt, anders dan bij UFH, een specifiek antidotum. Protaminesulfaat neutraliseert slechts maximaal 50% van de anti-Xa-activiteit van LMWH.

Bij het gebruik van LMWH zijn verder het tijdstip en het interval van toediening van groot belang. Het interval tussen de laatste preoperatieve gift en de operatie moet minstens 24 h bedragen. Kortere intervallen kunnen tot bloedingscomplicaties leiden. Bij patiënten met nierinsufficiëntie is het mogelijk de dosering aan te passen aan de hand van anti-Xa-spiegels. Deze bepaling is doorgaans niet acuut beschikbaar en in sommige klinieken is deze helemaal niet mogelijk. Wij adviseren het gebruik van UFH bij een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min.23

Conclusie

Het perioperatieve antistollingsbeleid bij risicogroepen is maatwerk. Voor een goede afweging van het perioperatieve antistollingsbeleid is een individuele inschatting nodig van het trombo-embolierisico bij staken van de antistollingsbehandeling en het bloedingrisico bij continueren ervan. Op basis van deze afweging kan men een perioperatief antistollingsbeleid voeren, zoals samengevat in de figuren en de tabel.

Bij een hoog tromboserisico adviseren wij om de antistollingstherapie te overbruggen met heparine of LMWH, of om deze therapie zo kort mogelijk te onderbreken. In geval van gebruik van trombocytenaggregatieremmers is overleg met de behandelend cardioloog aan te bevelen, zeker als het gaat om een patiënt met een recent geplaatste coronaire stent.