Samenvatting
– Sikkelcelziekte is een erfelijke hemoglobinopathie die wordt veroorzaakt door een mutatie in het β-globinegen. De ziekte wordt gekenmerkt door het optreden van vaso-occlusieve crises, die tot ernstige orgaanschade en een sterk verminderde levensverwachting leiden.
– Centraal in de pathofysiologie van sikkelcelziekte staat de vorming van HbS-polymeren, die verantwoordelijk zijn voor de karakteristieke sikkelvorm die de erytrocyten bij deoxygenatie aannemen.
– Endotheelactivatie, versterkte erytrocyten- en leukocytenadhesie, vasoconstrictie en stollingsactivatie spelen een belangrijke rol in de pathofysiologie van vaso-occlusieve crises.
– Adequate pijnstilling en hydratie vormen nog altijd de belangrijkste pijlers van de behandeling van vaso-occlusieve crises. Hydroxycarbamide is een effectief geneesmiddel bij de preventie van deze crises. Het werkingsmechanisme berust vooral op het vergroten van de hoeveelheid foetaal hemoglobine.
– De enige curatieve therapie is allogene stamceltransplantatie. Gezien de transplantatiegerelateerde sterfte, omgekeerde afstoting (‘graft versus host’-ziekte) en de beperkte beschikbaarheid van HLA-identieke donoren wordt deze therapie maar beperkt toegepast.
Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1144-9
Artikelinformatie
(Geen onderwerp)
Rotterdam, juni 2005,
Hoewel Van Beers et al. in hun caput selectum een goed overzicht geven van de pathofysiologie en behandeling van sikkelcelziekte (2005:1144-9), hebben wij in de paragraaf over transfusietherapie belangrijke gegevens gemist. Om te voorkomen dat er alloantistoffen worden gevormd, hetgeen bij patiënten met sikkelcelziekte een veelvoorkomend probleem is, adviseren de auteurs om bij het toedienen van erytrocytenconcentraten te matchen op RhC-, Rhe- en Kell-antigeen. Minstens even belangrijk echter is de preventie van alloantistoffen gericht tegen Rhc en RhE. Het transfusieadvies zou derhalve geheel Rh-compatibel dienen te zijn. Dit staat ook als advies vermeld in de CBO-richtlijn ‘Bloedtransfusie’.1 Daarnaast is het aanbevelenswaardig om ook de fenotypering van de andere klinisch belangrijke antigenen vast te leggen, zoals de Jka- en Jkb-antigenen (Kidd) en de Fya- en Fyb-antigenen (Duffy). Tot de belangrijkste oorzaken van het frequent vóórkomen van alloantistoffen in deze patiëntengroep behoren de geconstateerde antigeenverschillen tussen de voornamelijk blanke donorpopulatie en de patiënten van oorspronkelijk Afrikaanse afkomst. Een recente analyse laat zien dat 80% van alle allo-immunisaties bij chronisch transfusieafhankelijke patiënten kan worden voorkomen door voor Rh-, Kell-, Kidd- en Duffy-antigenen compatibele erytrocytenconcentraten te gebruiken (H.Schonewille, schriftelijke mededeling, 2005). De Sanquin Bloedbanken zijn momenteel een programma voor het massaal volledig uittyperen van antigenen aan het uitvoeren, waarmee kan worden voldaan aan de behoefte aan dergelijke uitgebreid uitgetypeerde producten.
Richtlijn ‘Bloedtransfusie’. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO; 2004.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, juni 2005,
Wij willen collegae Beckers et al. danken voor de attente aanvulling. Abusievelijk is de CBO-richtlijn niet correct overgenomen in het overzichtsartikel. Wij onderschrijven dat het frequent vóórkomen van allo-immunisatie bij patiënten met sikkelcelziekte, mede door hun niet-blanke afkomst, een volledige antigeentypering inclusief de Kidd- en Duffy-antigenen rechtvaardigt en dat geheel Rh-compatibele erytrocytenconcentraten getransfundeerd dienen te worden.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, oktober 2005,
Ter aanvulling op het heldere overzicht van Van Beers et al. (2005:1144-9) willen wij de aandacht vestigen op afwijkingen in de vetzuren in het bloed en in de celmembranen van erytrocyten, leukocyten en trombocyten van patiënten met sikkelcelziekte.
De meervoudig onverzadigde n-3- en n-6-vetzuren in het celmembraan beïnvloeden de vloeibaarheid en vervormbaarheid van de cel. Daarnaast worden uit dihomo-γ-linoleenzuur (DHGLA) en arachidonzuur (AA) uit de n-6-reeks en uit eicosapentaeenzuur (EPA) uit de n-3-reeks de eicosanoïden gevormd die celadhesie en -aggregatie, ontsteking en vaattonus reguleren. Een afgenomen waarde van EPA en docosahexaeenzuur (DHA) in verhouding tot de AA-waarde in het celmembraan bevordert de productie van aggregatiestimulerende en pro-inflammatoire eicosanoïden die de leukocyten en trombocyten activeren. Dit geeft aanleiding tot een toename van de aggregatie en adhesie van leukocyten en trombocyten, ontsteking, trombose en vaatafsluiting.1
In een aantal onderzoeken werden duidelijk omschreven afwijkingen gevonden in de n-3- en n-6-vetzuursamenstelling van de fosfolipiden in het plasma en in de celmembranen van erytrocyten, leukocyten en trombocyten van patiënten met sikkelcelziekte.2 Het patroon was steeds gelijk, namelijk een verhoging van de waarden van de n-6-vetzuren (DHGLA, AA) en een daling van de waarden van de n-3-vetzuren (EPA, DHA). De ‘steady-state’-hemoglobinewaarde correleerde met de waarden van DHA, EPA en totale n-3-metabolieten in het erytrocytenmembraan.3 4
AA wordt uit het celmembraan vrijgemaakt door fosfolipase A2 (PLA2). Een stijging van de PLA2-spiegels bleek de ontwikkeling van het acute borstsyndroom te voorspellen.5 6 Het eicosanoïd 12(S)-hydroxy-5,8,10,14-eicosatetraeenzuur (12-HETE), afkomstig van AA, bevordert zowel de basale als de gestimuleerde adhesie van sikkelerytrocyten. De concentraties van 12-HETE in het plasma zijn bij patiënten in basale omstandigheden verhoogd en nemen verder toe tijdens een vaso-occlusieve crisis.7 De plasmaspiegels van leukotrieen B4 (LTB4), een 5-lipoxygenasemetaboliet van AA die de leukocytenadhesie aan het endotheel stimuleert, waren eveneens basaal verhoogd en stegen verder gedurende vaso-occlusie en bij het acute borstsyndroom.5
De oorzaak van de vetzuurveranderingen is niet bekend; waarschijnlijk is er een samenhang met de polymerisatie van het hemoglobine S, die leidt tot de productie van vrije radicalen en tot oxidatieve beschadiging van het erytrocytenmembraan.8 Van groot belang is dat correctie van de veranderingen in de vetzuren een gunstig effect kan hebben op de klinische symptomen.
Behandeling met n-3-vetzuren (menhaden-visolie met 12% EPA en 18% DHA) gedurende 1 jaar verminderde de frequentie van pijnaanvallen die ziekenhuisopname nodig maakten van 7,8 naar 3,8 per jaar. De reductie van het aantal pijnaanvallen hing samen met een – van de n-3-vetzuren afhankelijke – remming van de stolling.9 Klinisch onderzoek met n-3-vetzuren is nog slechts sporadisch verricht, maar gezien het beperkte aantal therapeutische mogelijkheden verdienen de hier genoemde waarnemingen het, onzes inziens, dat er nader onderzoek wordt gedaan naar de rol van vetzuren bij het ontstaan en bij de behandeling van de complicaties van sikkelcelziekte.
Smith WL. Cyclooxygenases, peroxide tone and the allure of fish oil. Curr Opin Cell Biol. 2005;17:174-82.
Connor WE, Lin DS, Thomas G, Ey F, DeLoughery T, Zhu N. Abnormal phospholipid molecular species of erythrocytes in sickle cell anemia. J Lipid Res. 1997;38:2516-28.
Ren H, Okpala I, Ghebremeskel K, Ugochukwu CC, Ibegbulam O, Crawford M. Blood mononuclear cells and platelets have abnormal fatty acid composition in homozygous sickle cell disease. Ann Hematol. 2005;84:578-83.
Ren H, Obike I, Okpala I, Ghebremeskel K, Ugochukwu C, Crawford M. Steady-state haemoglobin level in sickle cell anaemia increases with an increase in erythrocyte membrane n-3 fatty acids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005;72:415-21.
Setty BN, Stuart MJ. Eicosanoids in sickle cell disease: potential relevance of neutrophil leukotriene B4 to disease pathophysiology. J Lab Clin Med. 2002;139:80-9.
Styles LA, Schalkwijk CG, Aarsman AJ, Vichinsky EP, Lubin BH, Kuypers FA. Phospholipase A2 levels in acute chest syndrome of sickle cell disease. Blood. 1996;87:2573-8.
Setty BN, Chen D, O’Neal P, Littrell JB, Grossman MH, Stuart MJ. Eicosanoids in sickle cell disease. J Lab Clin Med. 1998;131:344-53.
Pace BS, Shartava A, Pack-Mabien A, Mulekar M, Ardia A, Goodman SR. Effects of N-acetylcysteine on dense cell formation in sickle cell disease. Am J Hematol. 2003;73:26-32.
Tomer A, Kasey S, Connor WE, Clark S, Harker LA, Eckman JR. Reduction of pain episodes and prothrombotic activity in sickle cell disease by dietary n-3 fatty acids. Thromb Haemost. 2001;85:966-74.