Pathofysiologie en behandeling van achalasie

Achalasie is een tamelijk zeldzame, maar redelijk goed te behandelen stoornis in de motoriek van de slokdarm. De belangrijkste afwijkingen zijn een disfunctie van de onderste slokdarmsfincter (‘lower esophageal sphincter’, LES) en het volledig ontbreken van normale slokdarmperistaltiek. De LES heeft een verhoogde rustdruk en kan niet volledig relaxeren, waardoor de voedselpassage belemmerd wordt. Hurst introduceerde voor dit ziektebeeld de term ‘achalasie’, hetgeen letterlijk ‘niet ontspannen’ betekent.1

De aandoening wordt, ook heden ten dage, regelmatig niet herkend. Recent onderzoek naar de regulatie van slokdarmperistaltiek heeft geleid tot nieuwe inzichten die mogelijk ook consequenties hebben voor diagnostiek en behandeling.

Pathofysiologie

In de normale fysiologische toestand relaxeert de LES tegelijkertijd met een slikactie in de farynx. De voedselbolus wordt door middel van een peristaltische contractie naar de maag gevoerd, waarna de LES weer contraheert (figuur 1a). Bij achalasie relaxeert de LES na slikken niet of nauwelijks en heeft een verhoogde rustdruk (zie figuur 1b).23 Daarbij functioneert het slokdarmlichaam eveneens abnormaal, peristaltische contracties zijn volledig afwezig en er worden alleen gelijktijdige drukverhogingen waargenomen. Deze gecombineerde stoornis leidt tot stase van voedsel in de slokdarm. In verder gevorderde stadia vertoont het slokdarmlichaam toenemende verwijding (figuur 2a).2 Nog niet duidelijk is of het ontbreken van peristaltiek het gevolg is van de slokdarmverwij ding, omdat bij een deel van de patiënten na behandeling opnieuw peristaltische contracties worden waargenomen.4 Bij histologisch onderzoek wordt degeneratie van de plexus myentericus in de oesofagus gezien.5 Deze degeneratie wordt over de hele slokdarm aangetroffen, maar vooral in het distale deel. Denervatie van de slokdarm kan ook farmacologisch worden aangetoond. Zo laat een achalatische slokdarm een verhoogde respons zien op cholinerge stimulatie, bijvoorbeeld met metacholine. Dit is in het verleden ook diagnostisch gebruikt.

Etiologie

Ontsteking

Bij lang bestaande achalasie worden altijd ontstekingscellen gezien door de gehele wand van de oesofagus. Het ligt voor de hand de degeneratie van de plexus myentericus te verklaren door een ontstekingsproces. Specifieke invasie van ganglioncellen (ganglionitis) wordt echter niet gezien.5 De aanwezigheid van ontstekingscellen zou ook verklaard kunnen worden door het langdurig achterblijven van voedselresten in de oesofagus met daarbij een secundaire infectie. Het is niet bekend of deze ontsteking reeds in een vroeg stadium van de ziekte aanwezig is, omdat de histologische veranderingen slechts kunnen worden bestudeerd in transmurale biopten van de oesofagus, die alleen peroperatief of post mortem verkregen kunnen worden.

Virale infectie

Er zijn aanwijzingen dat achalasie wordt veroorzaakt door een virale infectie, met name door een neurotroop virus. Bij patiënten met achalasie zijn vaker antistoffen tegen het varicella-zostervirus aantoonbaar en is het DNA van dit virus in de slokdarmwand aanwezig. Het is echter niet duidelijk of het zich ook in de ganglioncellen bevindt.6 Bij jonge patiënten zou het virus de zenuwcellen kunnen binnendringen, waarna reactivering op latere leeftijd leidt tot degeneratie van de plexus myentericus. Dat hierbij alleen de slokdarm is aangedaan, kan verklaard worden door het afwijkende epitheel van de slokdarm ten opzichte van de rest van de tractus digestivus. Er zou ook sprake kunnen zijn van een auto-immuunziekte, omdat bij een deel van de patiënten antilichamen tegen zenuwcellen aantoonbaar zijn.7

Degeneratie van neuronen

Bij de regulatie van slokdarmperistaltiek spelen zogenaamde inhiberende ‘niet-adrenerge niet-cholinerge’ (NANC)-neuronen, die onderdeel zijn van het autonome zenuwstelsel in de tractus digestivus, een belangrijke rol. NANC-neuronen veroorzaken hyperpolarisatie en relaxatie van glad spierweefsel en functioneren als tegenhanger van het cholinerge, exciterende systeem.3 Het is gebleken dat stikstofmonoxide (NO) een belangrijke neurotransmitter in het NANC-systeem is en een grote rol speelt bij de regulatie van de motoriek in de hele tractus digestivus, waaronder de slokdarmperistaltiek.89 Dierexperimentele remming van de NO-biosynthese geeft simultane contractiegolven in de slokdarm, een toename van de LES-druk en een inhibitie van de LES-relaxatie.9 Bij achalasie-patiënten is het enzym NO-synthetase niet aantoonbaar in de LES, hetgeen past bij degeneratie van NANC-neuronen.10

N. vagus-afwijkingen

Behalve in de plexus myentericus zijn bij achalasie-patiënten ook in de N. vagus afwijkingen beschreven. Elektronenmicroscopisch zijn degeneratieve afwijkingen van deze zenuw gevonden.11 De N. vagus heeft onder andere invloed op de tonus van de maag en op de galblaas. Een deel van de patiënten vertoont een verminderde relaxatie van de maagfundus als reactie op koude-stress.12 Een verhoogde tonus van de fundus kan ook de versnelde maagontlediging voor vloeistoffen verklaren die bij achalasie-patiënten is gevonden.13 De galblaaslediging is bij een aantal achalasiepatiënten vertraagd.13 Anderen vonden echter geen afwijkingen in de functie van de N. vagus.

Andere verbanden

Een relatie met de ziekte van Parkinson is gesuggereerd omdat bij een aantal patiënten met achalasie histologisch in de slokdarm Lewy-lichaampjes waargenomen werden.14 Onlangs is voor het eerst over een diermodel gepubliceerd waarbij men de verschijnselen van achalasie kan nabootsen. Na lokale injectie van het surfactans benzyl-dimethyl-tetradecyl-ammoniumchloride in de LES van een buidelrat verdwijnt in de loop van acht maanden het zenuwweefsel met behoud van het gladde spierweefsel.15 Bij de behandelde dieren ontstond een hogere LES-druk en werden histologische kenmerken gevonden, die ook bij achalasie zijn beschreven. De mogelijkheden van dit model moeten nog verder worden uitgewerkt.

Symptomen

Achalasie heeft een frequentie van ongeveer 1 per 100.000 en kan zich op alle leeftijden voordoen zonder voorkeur voor geslacht.

Belangrijkste symptoom is een langzaam progressieve, pijnloze dysfagie voor vast voedsel en later ook vloeistoffen.3 Met bepaalde manoeuvres, zoals armbewegingen of het zich uitrekken, lukt het soms toch voedsel te laten passeren. Hierbij wordt waarschijnlijk de intra-oesofageale druk verhoogd, waardoor het voedsel als het ware door de LES geperst wordt. De meeste patiënten hebben het gevoel dat het eten blijft hangen achter het borstbeen. Soms worden de klachten echter hoger aangegeven, bijvoorbeeld bij een globusgevoel of slikklachten, zodat eerst aan orofaryngeale dysfagie (slikstoornis) wordt gedacht.

Regurgitatie van onverteerd voedsel is een tweede hoofdklacht. Dit treedt meestal 's nachts op, maar ook na maaltijden of bukken, en kan leiden tot aspiratie. Chronisch hoesten, vooral 's nachts, of recidiverende pneumonie kan een eerste verschijnsel van achalasie zijn. Wanneer door de gestoorde voedselpassage de calorische inname onvoldoende wordt, treedt gewichtsverlies op. Dyspeptische klachten, zoals een snel optredend verzadigingsgevoel en bovenbuikklachten, lijken bij achalasie vaker voor te komen. Veel patiënten geven aan dat de klachten verergeren tijdens psychische stress.

De symptomen ontstaan vaak over een periode van maanden tot jaren, waarbij ook wel onderscheid wordt gemaakt in een begin-, een compensatie- en een decompensatiefase. In de beginfase kunnen de klachten zeer aspecifiek zijn. Behalve dat er doorgaans enige tijd voorbijgaat voordat een patiënt wegens dit soort klachten een arts bezoekt, duurt het daarna vaak nog maanden tot jaren voordat het ziektebeeld herkend wordt. Mede doordat er een duidelijke relatie met psychische spanningen bestaat, worden de klachten aanvankelijk nogal eens geduid als uitingen van psychische problemen.

Diagnostiek

De anamnese is bij het stellen van de diagnose van groot belang, onder meer om onderscheid te maken tussen orofaryngeale en oesofageale dysfagie. Wanneer bij een patiënt slikklachten op de voorgrond staan, dient in eerste instantie een KNO-onderzoek en een neurologisch onderzoek plaats te vinden. Indien hierbij geen afwijkingen worden gevonden, moet ook een oesofageale oorzaak worden overwogen en dient een organische aandoening uitgesloten te worden.

Bij het lichamelijk onderzoek worden bij achalasie over het algemeen weinig afwijkingen gevonden, behoudens vermagering in een late fase of pulmonale afwijkingen. Volgens enkelen is de afwezigheid van de ‘tweede sliktoon’ (te horen in epigastrio bij een patiënt die is gaan liggen na het nemen van slokjes water), die veroorzaakt wordt door de passage van een bolus door de LES, een betrouwbaar symptoom. Voordat de diagnose ‘achalasie’ gesteld kan worden, dienen andere afwijkingen, die tot een obstructie van de oesofagus en de cardia van de maag leiden, te zijn uitgesloten. Stenose in de distale oesofagus ten gevolge van refluxziekte is een frequent voorkomende oorzaak van distale slokdarm-obstructie. Vermoeden van maligne tumoren (pseudo-achalasie) bestaat bij oudere patiënten, bij een korte duur van de klachten en bij snel progressief gewichtsverlies.16

Beeldvormend onderzoek

Een thoraxfoto laat soms een duidelijk verbreed mediastinum zien met daarin een vloeistofspiegel ten gevolge van retentie van de oesofagusinhoud en kan ook pulmonale afwijkingen tonen.

De bariumslikfoto wordt vanouds gebruikt om achalasie te diagnosticeren. Hiermee worden het lumen en de ontlediging van de oesofagus gevisualiseerd. In het klassieke geval is er sprake van een verwijd slokdarmlichaam met een taps toelopende, sterk vernauwde overgang naar de maag (‘muizenstaart’ of ‘vogelbek’; zie figuur 2a). Onder continue doorlichting kan de afwezigheid van peristaltische contracties worden waargenomen en een indruk worden verkregen van de slokdarmpassagetijd. Er passeren maar kleine beetjes contrast naar de maag. Wanneer er sprake is van een maligniteit wordt ook een lokale vernauwing gezien, maar deze heeft dan meestal een onregelmatig aspect en gaat niet gepaard met extreme verwijding van het slokdarmlichaam. Een niet-afwijkende bariumslikfoto sluit achalasie echter niet uit. Zeker in een vroeg stadium is er meestal geen duidelijke dilatatie van het slokdarmlichaam zichtbaar (zie figuur 2b).

Endoscopie

In alle gevallen dient oesofagogastroscopie verricht te worden om een maligniteit van de slokdarm of maag uit te sluiten. De cardia en fundus van de maag dienen goed te worden gevisualiseerd en bij geringe twijfel te worden gebiopteerd. In de slokdarm wordt meestal veel slijm gezien en worden soms voedselresten aangetroffen. De LES, die normaliter vanzelf opent bij het naderen met de scoop, opent bij achalasie moeizamer of niet. Bij passage met de scoop wordt een verhoogde weerstand gevoeld (het ‘achalasiegevoel’). De gouden standaard voor het diagnosticeren van achalasie is slokdarmmanometrie (zie figuur 1).2317 Hierbij wordt altijd een volledig ontbreken van naar distaal voortgeleide peristaltische contracties in het slokdarmlichaam gevonden.

De diagnostische waarde van endo-echografische technieken, waarmee een verdikking van de oesofaguswand en de LES kan worden vastgesteld, lijkt voor achalasie beperkt. Bij een verwijde slokdarm is het erg lastig een goede transversale doorsnede door de oesofaguswand te maken en de wanddoorsnede ter hoogte van de LES is geen betrouwbare parameter om achalasie te onderscheiden.18 Met scintigrafische technieken is een vertraagde passage van de bolus door de slokdarm te kwantificeren, hetgeen voor het stellen van de diagnose echter niet noodzakelijk is.

Manometrie

Typisch voor achalasie zijn een verhoogde druk in de LES en een afwezige of onvoldoende relaxatie van de LES bij slikken. Soms worden manometrisch wel schijnbare LES-relaxaties gemeten, die niet functioneel blijken te zijn.19 In het intrathoracale gedeelte van de slokdarm, waar normaal een licht negatieve rustdruk heerst, wordt bij achalasie een verhoogde druk gevonden. Andere slokdarm-motiliteitsstoornissen die op achalasie gelijkende klachten kunnen geven, zoals de notenkrakerslokdarm en slokdarmspasmen, worden met behulp van slokdarmmanometrie van achalasie onderscheiden.

Vigoureuze of actieve achalasie wordt vaak als subtype onderscheiden.3 Patiënten met deze vorm zouden meer retrosternale pijn en een minder verwijde slokdarm hebben. Manometrisch worden hierbij zeer krachtige niet-peristaltische contracties gevonden. Recente publicaties maken echter aannemelijk dat het onderscheid tussen vigoureuze en niet-vigoureuze achalasie klinisch niet relevant is, mede omdat er geen verschillen in behandelingsresultaten zijn.2021

Serologisch onderzoek

De ziekte van Chagas, een veel in Zuid-Amerika voorkomende infectie met de parasiet Trypanosoma cruzi, dient te worden overwogen. Deze parasiet beschadigt de neuronale plexus in de holle organen waarbij, indien de slokdarm is aangedaan, op achalasie gelijkende verschijnselen optreden.22 Deze infectie kan serologisch worden aangetoond.

Behandeling

Alle behandelingen zijn gericht op het verlagen van de LES-druk, waardoor de slokdarm zich makkelijker kan ontledigen.123

Medicatie

Van calciumantagonisten, nitraten en ?-antagonisten is bekend dat ze de LES-druk verlagen. De calciumantagonist nifedipine verlaagt de LES-druk met ongeveer 30, maar versnelt desondanks de slokdarmontlediging niet en heeft nauwelijks effect op de symptomen.2425 Nitraten verbeteren, indien vlak voor het eten toegediend, de passage door de slokdarm.26 Medicamenteuze behandeling is minder effectief dan pneumodilatatie of myotomie.2526 Mede door de bijwerkingen is de klinische toepasbaarheid van medicatie beperkt tot een kleine groep patiënten.225-27

Pneumodilatatie

Momenteel is pneumodilatatie de meest toegepaste behandeling van achalasie. Bij pneumodilatatie wordt over een endoscopisch ingebrachte voerdraad een ballon gesitueerd ter hoogte van de LES. Onder doorlichting wordt deze vervolgens opgeblazen tot een doorsnede van 3-4 cm en gedurende enkele tientallen seconden tot enkele minuten in opgeblazen toestand gehouden. De adviezen over de kracht en snelheid waarmee de ballon wordt opgeblazen, de duur van de dilatatie, de diameter van de ballon en het aantal dilataties dat moet worden verricht, lopen zeer uiteen.232728 Vaak is het nodig de behandeling een- of tweemaal te herhalen. Het succespercentage na herhaalde pneumodilatatie bedraagt ongeveer 75 en is hoger naarmate de patiënt ouder is. Een hogere resterende LES-druk verhoogt de kans op een snel recidief en is de enige graadmeter met een prognostische waarde voor het klinische effect van pneumodilatatie.28

De belangrijkste complicatie van pneumodilataties is een perforatie van de slokdarm, met risico van mediastinitis. Een perforatie komt voor bij 0,7-6,6.2329 De kans hierop neemt toe bij een hogere druk in en een grotere diameter van de ballon en een langere duur van de dilatatie.272830 Perforaties worden doorgaans binnen 5 tot 8 uur ontdekt op basis van de klinische symptomen, vooral pijn.2330 Wanneer geen perforatie vermoed wordt, is het routinematig laten maken van een contrastfoto na dilatatie niet zinvol. Wanneer een kleine perforatie is ontstaan, geeft conservatieve behandeling met antibiotica doorgaans goede resultaten.23

Chirurgie

De chirurgische behandeling van achalasie bestaat uit myotomie van de LES, zoals voor het eerst beschreven door Heller in 1913, en later gemodificeerd naar een enkelzijdige myotomie.31 Hierbij worden de circulaire spierlagen van de oesofagus en de maag ter hoogte van de LES gekliefd, totdat de mucosa zichtbaar is over een traject van 5-10 cm. Er zijn diverse technieken beschreven, zowel via een transthoracale route, die een meer proximale incisie toelaat, als via een transabdominale route.32 Ook thoracoscopische en laparoscopische technieken zijn beschreven. De kans op postoperatieve complicaties is klein. Deze ingreep wordt vaak gecombineerd met een anti-refluxbehandeling, om postoperatief gastro-oesofageale reflux te voorkomen.23 Pathologische reflux is tegenwoordig echter ook goed te behandelen met zuurremmende medicatie. De succespercentages na pneumodilatatie of myotomie komen overeen (ongeveer 75). Er is maar één prospectief gerandomiseerd onder zoek verricht waarin beide technieken werden vergeleken.33 In dat onderzoek leken de klinische resultaten na myotomie gunstiger. De daling van de LES-druk was groter na myotomie, maar er ontstond vaker zure reflux. Op de in dit onderzoek gebruikte techniek van pneumodilatatie is echter nogal wat aan te merken, onder meer dat de pneumodilataties kort duurden (10-20 s), slechts twee keer werden uitgevoerd en dat als premedicatie atropine werd gegeven. Het succespercentage na pneumodilataties in het onderzoek (65) was dan ook lager dan in andere onderzoeken.2333

Op dit moment heeft primaire behandeling door middel van pneumodilatatie de voorkeur, omdat dit minder invasief is dan een operatie. Bij twee tot driemaal herhaald recidief na pneumodilatatie moet worden overgegaan tot myotomie. Een Amerikaanse kostenanalyse ondersteunde deze benadering.34 Hierbij waren de totale kosten voor myotomie ongeveer 5 maal zo hoog als voor pneumodilatatie en 58 van de patiënten behoefde na pneumodilatatie geen verdere behandeling. Dit kan echter in de toekomst door de ontwikkeling van nieuwe chirurgische technieken worden achterhaald.

Botulinetoxine-injectie

Een geheel nieuwe behandeling is de endoscopische injectie van botulinetoxine (BTX).35 Dit toxine wordt door Clostridium botulinum geproduceerd en remt de afgifte van acetylcholine door cholinerge neuronen. Door lokale injecties met dit toxine in de LES wordt de exciterende cholinerge innervatie geblokkeerd, waardoor een relaxatie van het gladde spierweefsel ontstaat en dus een verlaging van de LES-druk wordt bewerkstelligd. Pasricha et al. beschreven onlangs in een dubbelblind onderzoek goede kortetermijnresultaten van endoscopisch uitgevoerde injecties met botulinetoxine in vier kwadranten van de LES.35 Van de patiënten ondervond 90 direct baat bij de behandeling en na 6 maanden was nog tweederde in remissie. Manometrisch werd een duidelijke verlaging van de LES-druk waargenomen. Op de lange termijn wordt verwacht dat herhaalde injecties nodig zullen zijn.35 Resultaten van een gecontroleerde vergelijking van deze nieuwe behandeling met pneumodilatatie en myotomie zullen waarschijnlijk in de komende jaren beschikbaar komen.

Prognose

Op dit moment zijn er geen behandelingen die leiden tot een verbetering van de peristaltiek in het slokdarmlichaam. Het ontbreken van slokdarmperistaltiek geeft ook bij optimaal behandelde patiënten regelmatig restklachten. Patiënten die reeds lang bestaande achalasie hebben ongeveer 30 maal zoveel kans op het ontstaan van een oesofaguscarcinoom als personen uit de algemene bevolking.36 Irritatie van het slokdarmslijmvlies ten gevolge van langdurige stase zou hierbij een factor kunnen zijn. Slik- en passageklachten ten gevolge van een carcinoom kunnen door achalasie worden gemaskeerd. Op grond hiervan lijkt regelmatige endoscopische controle (bijvoorbeeld om de 2 jaar) geïndiceerd, hoewel nog niet is aangetoond of hierdoor de uiteindelijke prognose verbetert.36

Conclusie

Achalasie is een ziektebeeld van de slokdarm met als belangrijkste kenmerken het ontbreken van peristaltiek en een disfunctie van de LES, leidend tot dysfagie en regurgitatie. Helaas komt het nog steeds voor dat klachten van achalasie niet als zodanig herkend worden en worden toegeschreven aan psychosociale stress. Meestal wordt pas jaren na de eerste melding van de klachten bij een arts de diagnose gesteld.

Histologisch wordt degeneratie van de plexus myentericus gezien, waarvoor nog geen definitieve verklaring is gevonden. In de regulatie van slokdarmperistaltiek spelen NANC-neuronen een belangrijke rol, waarbij stikstofmonoxide een belangrijke mediator is. In de toekomst kunnen met deze wetenschap misschien nieuwe behandelingen worden ontwikkeld.

Slokdarmmanometrie is de gouden standaard bij het stellen van de diagnose, waarbij endoscopisch een maligniteit uitgesloten dient te worden. De primaire behandeling bestaat al sinds begin deze eeuw uit het insufficiënt maken van de LES, door middel van dilatatie of operatie. De mogelijkheden van lokale injectie van botulinetoxine als nieuwe behandeling voor achalasie moeten nog verder onderzocht worden, maar lijken veelbelovend.