Paracetamol bij chronisch alcoholgebruik: weinig is voor de lever snel teveel

Dames en Heren,

Inname van grote hoeveelheden paracetamol veroorzaakt levernecrose.1 2 Hoewel de aanbevolen maximale dosis 4 g per dag is, wordt het gebruik van paracetamol in een dosering kleiner dan 10 g (of kleiner dan 150 mg/kg per dag) voor volwassenen als niet-hepatotoxisch beschouwd. Chronische inname van grote hoeveelheden alcohol potentieert echter de toxische effecten van paracetamol. Hierdoor kunnen ook de gebruikelijke therapeutische doseringen leiden tot leverfalen.3 Deze oorzaak van leverfalen wordt niet altijd herkend en de aandoening wordt dan ten onrechte bestempeld als alcoholische hepatitis of hepatitis met onbekende oorzaak.4 Aan de hand van de volgende twee ziektegeschiedenissen willen wij de verhoogde gevoeligheid voor paracetamol bij chronisch overmatig alcoholgebruik onder de aandacht brengen.

Patiënt A is een 31-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis een spontane abortus, een crurale fractuur links en alcoholabusus. Zij werd opgenomen wegens heftige stekende pijn links voor op de borst. De pijn was twee dagen eerder peracuut ontstaan en nam toe bij zuchten en houdingsveranderingen. Ook had zij een niet-productieve hoest gekregen. Tegen de pijn gebruikte zij enkele tabletten diclofenac en 12 tabletten (6 g) paracetamol per dag. Zij rookte een pakje sigaretten per dag. Het alcoholgebruik had zij onlangs verminderd tot 3 eenheden per dag.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke, hoestende vrouw in goede voedingstoestand met een pols van 120 slagen/min, een bloeddruk van 120/85 mmHg en een temperatuur van 36,6°C. Aan hart, longen, abdomen en extremiteiten werden geen bijzonderheden opgemerkt. Er waren geen stigmata die passen bij chronisch leverlijden. De thoraxfoto was normaal. Het oriënterend laboratoriumonderzoek leverde de volgende afwijkende waarden (referentiewaarden tussen haakjes): Hb: 11,2 mmol/l (7,5-10); ‘mean corpuscular volume’ (MCV): 106 fl (80-100); leukocyten: 14,1 × 10⁹/l (3,5-10,0 × 10⁹) met normale differentiatiewaarden. De leverfunctie-uitslagen staan in tabel 1; bijna alle waren sterk verhoogd. De paracetamolspiegel in het serum was 5 mg/l (als toxische spiegel 4 uur na inname geldt: 150 mg/l). Het ECG toonde een regulair sinusritme, een intermediaire elektrische hartas en geen aanwijzingen voor coronairischemie. Een ventilatie-perfusiescan toonde een lage waarschijnlijkheid van longembolie. Een in consult gevraagd longarts schreef de pijnklachten toe aan pleurale prikkeling bij een virale infectie. Het gebruik van paracetamol werd bij opname gestopt. De pijn verdween tijdens opname spontaan. Echografie van het abdomen toonde een licht vergrote homogene lever, slanke galwegen en geen cholecystolithiasis. Serologisch onderzoek op hepatitis A, B, C, Epstein-Barr-virus (EBV) en cytomegalovirus (CMV) was negatief. In verband met de sterk verhoogde transaminasewaarden en de anamnestische gegevens van paracetamolgebruik en alcoholabusus werd de diagnose ‘door paracetamol geïnduceerde leverbeschadiging bij chronisch overmatig alcoholgebruik’ gesteld. De leverenzymwaarden herstelden zich geleidelijk in enkele dagen (zie tabel 1). Patiënte kon klachtenvrij worden ontslagen.

Patiënt B is een 73-jarige vrouw die werd opgenomen omdat zij sinds een dag niet meer reageerde op aanspreken. De voorgeschiedenis vermeldde een mastectomie links toen zij 53 jaar was wegens een mammacarcinoom, ulcera duodeni, anorexie en sinds vele jaren alcoholabusus. Uit de heteroanamnese bleek dat patiënte sinds een week krachtverlies in de benen en hoofdpijn had. Patiënte gebruikte tot de dag voor opname thiamine en in verband met de hoofdpijn sinds een week 3 tabletten paracetamol per dag. Zij rookte een pakje sigaretten per dag. Het alcoholgebruik gedurende de periode direct voor opname was onduidelijk.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een bleke, niet op aanspreken reagerende vrouw met een snurkende ademhaling. De Glascow-comascore was O2M4V1 (voor respectievelijk ogen openen, motorische en verbale reactie). De pols was 134 slagen/min, de tensie 130/90 mmHg. De temperatuur was 37,9°C. De voedingstoestand was goed. Bij verder lichamelijk onderzoek werd het beeld na eerdere mastectomie links gezien. Onderzoek van hart en longen bracht geen afwijkingen aan het licht. De lever was vergroot. Aan beide handen viel erythema palmare op. Andere cutane stigmata van chronisch leverlijden waren afwezig. Bij laboratoriumonderzoek waren de volgende waarden afwijkend (referentiewaarden tussen haakjes): Hb: 6,6 mmol/l; MCV: 116 fl; kalium: 2,2 mmol/l (3,5-5,0). De leverfunctie-uitslagen staan in tabel 2. De arterieel gemeten ammoniakconcentratie was 74 ?mol/l (22-39). Bloedgasanalyse toonde een metabole acidose: pH: 7,34; P_CO2: 2,1 kPa; P_O2: 16,8 kPa; HCO₃: 9 mmol/l; basenoverschot: -13 mmol/l; O₂-saturatie: 99. De paracetamolspiegel in het serum was 32 mg/l. Het alcoholpromillage was kleiner dan 0,1. Patiënte werd opgenomen onder de werkdiagnose ‘encefalopathie ten gevolge van leverfalen door paracetamolgebruik bij alcoholabusus’. Om de ammoniakconcentratie te verlagen werd patiënte behandeld met lactulose. Aanvankelijk kreeg zij daarvoor lactuloseklysma's en nadat het bewustzijn normaal geworden was lactulose per os. De hypokaliëmie werd per infuus gecorrigeerd. Een enkele dagen na opname verrichte echografie van het abdomen liet een grote lever zien met een beeld passend bij steatose, zonder aanwijzingen voor cirrose, splenomegalie of ascites. Wel was er cholecystolithiasis. Bij oesofagogastroduodenoscopie werd een hiatushernia waargenomen. Oesofagusvarices waren niet aanwezig. Serologisch onderzoek op hepatitis A, B, C, EBV en CMV gaf negatieve uitslagen. Er waren dan ook geen redenen om de werkdiagnose te verwerpen. De leverenzymwaarden herstelden tijdens opname vrijwel volledig (zie tabel 2) en patiënte kon zonder klachten worden ontslagen.

Pathofysiologie

Paracetamol wordt in de lever afgebroken. Hierbij wordt het grotendeels omgezet in glucuronide- en sulfaatderivaten, die door de nieren in de urine worden uitgescheiden. Minder dan 5 wordt omgezet in het zeer toxische radicaal N-acetyl-p-benzoquinonimine (NAPQ1). Bij deze omzetting spelen de leverisozymen P450 2E1 (CYP 2E1) en in mindere mate P450 3A4 (CYP 3A4) van het in het gladde endoplasmatisch reticulum gelokaliseerde P450-systeem een rol (figuur). Onder normale omstandigheden wordt NAPQ1 snel ontgift door glutathion. Wanneer de hoeveelheid NAPQ1 de bindingscapaciteit van glutathion overtreft, leidt dit tot beschadiging van de levercellen.3 De levercelbeschadiging bij paracetamolintoxicaties vindt met name plaats om de pericentrale gebieden (zone 3) van de leverlobjes. Dit kan worden verklaard doordat de hoeveelheid CYP 2E1 in de pericentrale levercellen het hoogst is, zodat hier relatief veel NAPQ1 wordt gevormd.5

Chronisch alcoholgebruik leidt op een aantal manieren tot een ernstiger mate van leverbeschadiging door paracetamol. In de eerste plaats brengt langdurig overmatig alcoholgebruik inductie van CYP 2E1 teweeg. In de tweede plaats veroorzaakt chronisch alcoholgebruik niet zelden ondervoeding, waardoor de glucuronidering van paracetamol afneemt. In de derde plaats remt alcohol de glutathionsynthese terwijl de genoemde ondervoeding de glutathionvoorraad verder uitput. Door dit alles ontstaat enerzijds relatief veel NAPQ1 uit paracetamol en neemt anderzijds de ontgiftende mogelijkheid voor deze metaboliet af.3 5-7 Volgens sommigen is het effect van de ondervoeding minstens zo groot als dat van de inductie van het CYP 2E1.8 Door de vaak tienvoudig toegenomen expressie van het CYP 2E1 en de afname van de hoeveelheid glutathion kunnen ook therapeutische hoeveelheden paracetamol reeds ernstige leverschade geven bij chronisch alcoholgebruik.5 9 Langdurig gebruik van relatief kleine hoeveelheden alcohol (minder dan 60 g per dag; 1 alcoholische consumptie bevat circa 14 g alcohol) is voldoende om een belangrijke mate van enzyminductie te bewerkstelligen.3 5 10 De kans op leverschade is het grootst wanneer paracetamol de eerste dagen van alcoholabstinentie wordt ingenomen.11-13 Omdat alcohol ten dele ook via CYP 2E1 wordt afgebroken, werkt gelijktijdige inname van deze stof met paracetamol enigszins beschermend tegen de NAPQ1-toxiciteit door competitie voor binding aan CYP 2E1.11 Na 5 dagen van alcoholabstinentie neemt de inductie van CYP 2E1 af.14 Het is niet onmogelijk dat ook bij niet-alcoholische leverziekten het risico van het gebruik van paracetamol verhoogd is.

Kliniek

De klinische presentatie van een patiënt met leverbeschadiging veroorzaakt door paracetamol bij chronisch alcoholgebruik is vrij karakteristiek. Anamnestisch heeft de patiënt in de periode voor opname kortdurend een grote hoeveelheid paracetamol (maar nog wel binnen de therapeutische grens) gebruikt wegens bijvoorbeeld kiespijn, hoofdpijn of buikpijn. Voorts presenteert een patiënt met bovenstaand syndroom zich doorgaans pas na enkele dagen, als de leverschade zich reeds heeft ontwikkeld. Dit wijkt af van de bevindingen bij een tentamen suicidii met paracetamol waarbij de leverenzymwaarden bij opname nog normaal zijn.6 Bij opname zijn de paracetamolspiegels in het serum laag bij patiënten met door paracetamol geïnduceerde leverbeschadiging bij chronisch alcoholgebruik.4 6 De kenmerkendste bevinding is een zeer hoge activiteit van ASAT bij laboratoriumonderzoek.5 In de helft van de gevallen is de ASAT-waarde groter dan 5000 U/l.15 De serumactiviteit van ALAT is ook verhoogd, maar in mindere mate dan van ASAT. De verhouding ASAT/ ALAT is > 2. Dat de ASAT-waarde hoger is dan de ALAT-waarde komt doordat er levercelnecrose is: dan komen ook de organelenzymen in het serum terecht; ALAT is een cytoplasmatisch, ASAT een mitochondrieel enzym.

Een snelle daling van de aminotransferasewaarden na staken van het paracetamolgebruik is typerend voor dit syndroom en onderscheidt het van een virale of alcoholische hepatitis.15 Bij een virale hepatitis varieert de ASAT meestal tussen de 200 en 3000 U/l, de waarde bij een alcoholische hepatitis ligt niet hoger dan 300 U/l.5 Verder is de protrombinetijd in sommige gevallen van door paracetamol geïnduceerde hepatotoxiciteit sterk verlengd ( > 25 s), terwijl waarden langer dan 20 tot 25 s bij een alcoholische hepatitis zelden voorkomen.6

Een minderheid van de patiënten heeft stigmata van chronisch leverlijden.15 Beide hier gepresenteerde patiënten gebruikten naast alcohol therapeutische hoeveelheden paracetamol. Beide patiënten kregen sterk gestegen aminotransferasewaarden, bij patiënt B ging dit zelfs gepaard met acuut leverfalen en hepatische encefalopathie. Bij beiden was er een snelle daling van de aminotransferase-uitslagen na het staken van zowel het paracetamol- als het alcoholgebruik.

Therapie

De waarde van een behandeling met intraveneus toegediende N-acetylcysteïne is onzeker. Hoewel de paracetamolspiegel bij opname meestal laag is en leverschade al is ontstaan, zijn er schaarse aanwijzingen dat het geven van N-acetylcysteïne in dit stadium toch nog zinvol kan zijn.16 Overtuigend bewijs verkregen met vergelijkend klinisch onderzoek is echter niet voorhanden.

Indien zich acuut leverfalen ontwikkelt, is de behandeling van de patiënt ondersteunend. In het geval van hepatische encefalopathie wordt lactulose gegeven. In het geval van een bloeding wordt de verlengde protrombinetijd gecorrigeerd met versbevroren plasma. Een levertransplantatie moet bij ernstig zieke patiënten worden overwogen. De sterfte van door paracetamol geïnduceerde leverbeschadiging bij chronisch alcoholgebruik is 20.3 5 Dit syndroom komt mogelijkerwijs vaker voor dan tot nu toe wordt herkend. In een onderzoek bij chronisch alcoholgebruikers gaf 31 aan regelmatig ook paracetamol te gebruiken.17 Aan mensen die meer dan 60 g alcohol (ongeveer 4 eenheden) per dag gebruiken, moet men aanraden hiernaast niet meer dan 2 g paracetamol per dag in te nemen.5

Dames en Heren, therapeutische hoeveelheden paracetamol kunnen bij chronisch alcoholgebruik door inductie van het cytochroom P450-systeem en afname van de beschikbare hoeveelheid ontgiftende gluthation leiden tot leverschade. Kenmerkend is een zeer hoge serumactiviteit van ASAT en een ASAT-ALAT-verhouding > 2. Na het stoppen van paracetamolgebruik vindt een snelle daling van de transaminasewaarden plaats. Bij chronische alcoholinname van circa 4 glazen per dag wordt aangeraden niet meer dan 2 g paracetamol per dag te gebruiken.