Ongebruikelijke eerste symptomen van gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Dames en Heren,

Uit de recentste cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie blijkt dat het aantal gevallen van prostaatcarcinoom verder toegenomen is in vergelijking met voorgaande jaren.1 Het is te verwachten dat prostaatcarcinoom anno 1999 in Nederland de meest voorkomende tumor bij de man is. In de VS is dit reeds het geval en is het prostaatcarcinoom doodsoorzaak nummer 2 van alle vormen van kanker bij de man.2 Door de komst van de bepaling van prostaatspecifiek antigeen (PSA) is er een toename te zien in de incidentie van prostaatcarcinoom13 en gelijktijdig een afname van het aantal patiënten met een primair gemetastaseerd prostaatcarcinoom, over de periode 1986-1996.3 Dit wordt wel stadiummigratie genoemd. Zowel incidentie als prevalentie neemt toe. Immers, er komen steeds meer oudere mannen, die bovendien een steeds hogere leeftijd bereiken. Toch zien wij nog patiënten die op het moment dat bij hen de diagnose ‘prostaatcarcinoom’ wordt gesteld reeds hematogene en/of lymfogene metastasen hebben. De volgende ziektegeschiedenissen betreffen 4 patiënten met symptomen die in eerste instantie niet aan een gemetastaseerd prostaatcarcinoom deden denken.

Patiënt A, een 81-jarige man, kwam bij de huisarts met een pijnloze zwelling in de hals en in de linker oksel sinds een aantal weken. Hij werd verwezen naar de chirurg, die bij lichamelijk onderzoek 4 vaste lymfomen voelde in de linker oksel die loslagen van huid en onderlaag en niet pijnlijk waren. Tevens werden er meerdere vast aanvoelende lymfomen gevoeld in de achterste halsdriehoek links. Besloten werd tot een cytologische punctie. Het bleek te gaan om metastasen van een adenocarcinoom.

Bij röntgenonderzoek van de thorax en laboratoriumonderzoek van het bloed werden, afgezien van een hoge PSA-waarde (4464 ?g/l; normaal: 0-4), geen afwijkingen gezien, zodat aan een prostaatafwijking werd gedacht. Patiënt werd verwezen naar de uroloog. Er waren geen mictiebezwaren of andere klachten. Bij het rectaal toucher bleek de prostaat asymmetrisch en vast van consistentie te zijn, met induraties in beide kwabben. Bij histopathologisch onderzoek van prostaatbiopten werd een slecht gedifferentieerd prostaatcarcinoom geconstateerd. Het skeletscintigram toonde pathologisch verhoogde activiteit ter hoogte van het axiale skelet en het bekken. Na het stellen van de uiteindelijke diagnose ‘lymfogeen en ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom’ werd anti-androgene therapie ingesteld door middel van dubbelzijdige orchidectomie. Momenteel, ruim 2 jaar later, maakt patiënt het goed.

Patiënt B, een 65-jarige man met lage rugklachten en pijn in beide benen, werd door zijn huisarts naar de neuroloog verwezen met het verzoek een lumbale discushernia uit te sluiten. Hij had sinds 4 maanden progressieve lage rugpijn, die niet verminderde met fysiotherapie. Daarnaast klaagde hij vooral bij drukverhogende momenten over uitstralende pijn in de benen tot aan de enkels, links meer dan rechts. Het lopen ging moeizaam. Volgens zijn vrouw liep hij met klapvoeten. Mictie en defecatie verliepen ongestoord. Bij het neurologisch onderzoek waren de wortelprikkelingsproeven negatief, behoudens de proef van Kemp. De reflexen waren symmetrisch normaal opwekbaar. De voetzoolreflex verliep beiderzijds indifferent. Er was aanzienlijk krachtverlies van de teenheffers en de Mm. peronei breves en longi en een matige parese van de voetheffers. De sensibiliteit was in het rijbroekgebied verminderd. Bij verder lichamelijk onderzoek was er kloppijn op de wervelkolom. De klinische diagnose luidde: ‘caudasyndroom’.

Het laboratoriumonderzoek toonde een sterk gestegen alkalischefosfatase(AF)-activiteit (820 IU/l; normaal: 30-110) en PSA-concentratie (270 ?g/l; normaal: 0-4). Het skeletscintigram toonde vooral in de lumbale wervelkolom pathologisch verhoogde activiteit (figuur 1a). Op de MRI-scan werden multipele metastasen in de lumbale wervels gezien, met ter hoogte van LI een manchetvormige vernauwing van het spinale kanaal door epidurale tumoruitbreiding (zie figuur 1, b en c). Vanwege het vermoeden van een ossaal gedissemineerd prostaatcarcinoom werd patiënt verwezen naar de uroloog. Bij rectaal toucher werd een onregelmatige en vergrote prostaat gevoeld, waaruit biopten werden genomen. De diagnose ‘prostaatcarcinoom’ werd bevestigd.

Patiënt kreeg anti-androgene therapie waardoor de klachten in korte tijd verminderden. Na 3 maanden was de serum-PSA-concentratie gedaald tot 4 ?g/l. Twee jaar na het stellen van de diagnose overleed hij zonder veel pijnklachten van het carcinoom te hebben gehad aan anorexie en algehele malaise. Kort voor zijn overlijden kreeg hij in verband met anemie nog enkele bloedtransfusies toegediend. De serum-PSA-concentratie bedroeg op dat moment 11 ?g/l.

Patiënt C, een 69-jarige man, werd door zijn huisarts naar de internist verwezen in verband met misselijkheid, braken en gewichtsverlies. De laatste 6 weken had hij vaak last van hoofdpijn en moest hij regelmatig braken zonder duidelijke oorzaak. Sedert 4 weken was hij slingerend gaan lopen en bestond er een valneiging. Sinds enige dagen voelde het gelaat wat doof en tintelend aan. Verder waren er pijnklachten in het rechter schouderblad en laag in de rug. De geconsulteerde neuroloog zag een heldere man, die soms wat inadequaat reageerde op de aan hem gestelde vragen. Bij fundoscopie waren de papillen onscherp. Er was dysesthesie beiderzijds van de tweede en derde tak van de N. trigeminus. Bij inspectie van de keelholte bleef de rechter farynxboog iets hangen. De top-neusproef verliep beiderzijds gestoord en er was een lichte gangataxie. Koorddansersgang was evenwel niet duidelijk gestoord. Op grond van dit onderzoek werd gedacht aan een tumor of metastase in de achterste schedelgroeve. Een MRI-onderzoek (figuur 2) toonde een ruimte-innemende afwijking rechts laag cerebellair.

Bij het navolgende laboratoriumonderzoek bleek de PSA-waarde 2760 ?g/l te bedragen en de AF-waarde 212 IU/l. Omdat de primaire tumor niet bekend was en het PSA verhoogd was, werd de uroloog geconsulteerd. Bij het rectaal toucher was de prostaat irregulair en hard, hetgeen sterk deed denken aan carcinoom. In de biopten was adenocarcinoom aanwezig. Het skeletscintigram toonde multipele ‘hot spots’, onder andere ter plaatse van rechter scapula en wervelkolom.

Als behandeling werd subcapsulaire orchidectomie beiderzijds verricht, waarna de pijnklachten snel en duidelijk verminderden. Vanwege de cerebellaire metastase werd palliatieve schedelbestraling verricht. Op een controle-MRI van de hersenen, 5 maanden nadien, was de cerebellaire metastase niet meer zichtbaar. De serum-PSA-concentratie was aanzienlijk gedaald en bedroeg 1,1 ?g/l op dat moment. In verband met toenemende lage rugklachten werd eenmalig een intraveneuze injectie radioactief strontium-89-chloride toegediend, met een goed effect op de pijn. Uiteindelijk is patiënt 24 maanden na het stellen van de diagnose overleden aan zijn ziekte. De laatste serum-PSA-waarde was 1,9 ?g/l.

Patiënt D, een 52-jarige chauffeur/bezorger, meldde zich op de eerstehulpafdeling omdat zijn rechter arm plotseling warm aanvoelde en dikker was geworden, nadat hij de vorige dag met een schroevendraaier boven zijn macht gewerkt had. Hij had een goede eetlust en was niet afgevallen, maar de afgelopen 2 maanden was hij bij inspanning, bijvoorbeeld na traplopen, toenemend kortademig. Er was geen moeheid of nachtelijk transpireren. Daarnaast had hij wat plasklachten, in de zin van sproeien, verminderde straal en soms wat urineverlies. Bij het lichamelijk onderzoek werd een adipeuze en kortademige man gezien. In de hals waren geen lymfomen te voelen, er waren wel enkele lymfomen in de rechter supraclaviculaire regio. In de rechter axilla waren geen lymfomen palpabel. De rechter bovenarm was fors en pasteus, de A. radialis pulseerde goed. De thoraxfoto toonde een verbreed mediastinum met aanzienlijke hili. Doppleronderzoek van de armvaten gaf aan dat er een afvloedbelemmering van de V. subclavia was, waarschijnlijk door een centrale oorzaak. MRI-onderzoek van de borstkas toonde afwijkende klieren in het mediastinum (figuur 3a) en een trombusmassa in de rechter V. brachiocephalica die zich uitbreidde tot in de V. cava superior (figuur 3b). In het retroperitoneum waren ter hoogte van de V. iliaca communis multipele bolvormige verdichtingen zichtbaar, die pasten bij lymfadenopathie. Het laboratoriumonderzoek gaf behalve een verhoogde PSA-concentratie van 1630 ?g/l geen afwijkingen. Het skeletscintigram toonde meerdere abnormale haarden ter plaatse van de wervelkolom op cervicaal en thoracaal niveau, die sterk deden denken aan botmetastasen.

Enkele dagen later ontstond bij patiënt een stuwing van de hals en het gelaat, passend bij een V.-cava-superiorsyndroom. Antistollingstherapie werd ingesteld met heparine intraveneus en orale anticoagulantia. Wegens het vermoeden van een gedissemineerd prostaatcarcinoom werd de uroloog geconsulteerd. Bij rectaal toucher werd een onregelmatige en asymmetrisch vergrote prostaat gevoeld. Bij transrectale echografie was een groot hypodens gebied in de prostaat zichtbaar. Na couperen van de anticoagulantia werd hieruit gebiopteerd en de diagnose ‘prostaatcarcinoom met lymfogene en ossale metastasering’ werd gesteld.

Patiënt werd behandeld met dubbelzijdige orchidectomie, waarna de klachten in korte tijd verdwenen. Een CT-onderzoek 3 maanden nadien liet regressie zien van zowel mediastinale als retroperitoneale lymfadenopathie. De serum-PSA-waarde was inmiddels gedaald naar 1,5 ?g/l. Thans, ruim 5 jaar later, begint de serum-PSA-waarde langzaam te stijgen; patiënt heeft geen klachten.

Prostaatcarcinoom ontstaat voor het merendeel in de perifere zone van de prostaat. De carcinoomcellen verspreiden zich door de perineurale en vasculaire ruimten. Zo wordt het kapsel van de prostaat gepenetreerd, waarna ingroei volgt van blaas, urethra of zaadblaasjes. Bij verdere tumorprogressie komen maligne cellen in de bloedbaan of in het lymfatische systeem. Bij hematogene verspreiding ontstaan metastasen in skelet, later in lever, longen en bijnieren, zelden in hersenen, huid of tractus digestivus.4 Botmetastasen ontstaan, via de paravertebrale veneuze plexus, eerst in de wervelkolom en het bekken.5 Lymfogene uitzaaiing gaat eerst naar de lymfklieren in het kleine bekken. Saitoh et al. zagen bij obductie van 1885 mannen met prostaatcarcinoom uitbreiding naar lymfklieren in hals en mediastinum bij respectievelijk 18,2 en 2,8, hoewel dit klinisch niet tot uiting was gekomen.4

Patiënten met een vergevorderd stadium van prostaatkanker kunnen zich presenteren met botpijn ten gevolge van metastasen in het axiale skelet of het bekken, met lymfklierzwellingen door lymfogene metastasering of kortademigheid door anemie. Dit laatste is meestal een gevolg van een overmaat aan botmetastasen waardoor er onvoldoende functionerend beenmerg overblijft. Een zorgvuldig lichamelijk onderzoek met aandacht voor lymfkliervergroting in cervicale, supraclaviculaire of de inguinale regio is van belang. Daarnaast kan bij percussie een demping in de suprapubische regio worden gevonden als uiting van blaasovervulling door obstructie van de blaasuitgang. Het rectaal toucher vormt een essentieel deel van het lichamelijk onderzoek en wordt initieel helaas te vaak achterwege gelaten,6 zoals ook bij de 4 beschreven patiënten.

Inadequate diagnostiek van een vermoedelijk maligne lymfklierzwelling in de hals komt regelmatig voor.7 Tien jaar geleden werd in dit tijdschrift de consensus ten aanzien van de diagnostiek van een dergelijke halslymfklierzwelling beschreven,7 en kort nadien kritisch herschreven.8 De mogelijkheid van een lymfklierzwelling in deze regio ten gevolge van een lymfogeen gedissemineerd prostaatcarcinoom, zoals patiënt A, kwam nauwelijks aan de orde.78 In beide artikelen werd gesteld: ‘dat het geen zeldzaamheid is dat door onnodig, tijdrovend en kostbaar onderzoek naar een primaire tumor buiten het hoofd-/halsgebied vaak uitstel van de diagnose en behandeling plaatsvindt’.

Spinale epidurale metastasen in de wervelkolom komen voor bij ongeveer eenderde van de patiënten met een systemische vorm van kanker.9 Rugpijn is in 95 van de gevallen het eerste symptoom. Vaak gaat het om een maligniteit van mamma, long of prostaat. MRI van de wervelkolom is het onderzoek van keuze bij vermoeden van ruggenmergafwijkingen of wortelcompressie door metastasen. Zo kon bij patiënt B de diagnose ‘caudasyndroom ten gevolge van een epidurale metastase uitgaande van LI’ worden gesteld.

Neurologische symptomen als gevolg van intracraniële metastasen als eerste uiting van een gemetastaseerd prostaatcarcinoom, zoals bij patiënt C, zijn een zeldzaamheid.4 10 Meestal is bij het optreden van dergelijke neurologische symptomen de diagnose ‘prostaatcarcinoom’ al in een eerder stadium gesteld.

De presentatie van een V.-cava-superiorsyndroom met V.-axillaristrombose als gevolg van een gemetastaseerd prostaatcarcinoom zoals bij patiënt D is vrij zeldzaam en werd tot dusverre slechts eenmaal eerder beschreven.11

Over de rol van de prostaatweefselmarker PSA bij prostaatcarcinoom zijn alleen al meer dan 2000 artikelen verschenen in de urologische literatuur.12 Het meeste nut heeft het PSA bij het ‘monitoren’ van de ziekte na therapeutische interventie zowel bij curatie als bij palliatie. Een snelle daling van het PSA in het begin van de hormonale behandeling hangt samen met een betere overleving, zoals bij patiënt C en D, terwijl een stijging van het PSA tijdens de behandeling wijst op progressie, vaak al maanden vóór de verschijnselen hiervan objectief zijn vast te stellen.13

Dames en Heren, de klinische verschijnselen van prostaatcarcinoom zijn gevarieerd en onvoorspelbaar. Aan de ene kant kan prostaatcarcinoom zich agressief gedragen en snel naar de meest uiteenlopende organen uitzaaien. Aan de andere kant kan het langzaam groeien met geen of weinig symptomen. Wij willen door middel van deze les benadrukken dat men naast het afnemen van de anamnese een gericht lichamelijk onderzoek dient te doen, inclusief rectaal toucher6 en laboratoriumonderzoek (PSA), bij mannen met onbegrepen klachten zoals bij de 4 beschreven patiënten. Met deze gegevens zal een aantal patiënten met prostaatkanker eerder en rechtstreeks naar de uroloog verwezen en behandeld kunnen worden. Door een antiandrogene behandeling kan in dergelijke gevallen veelal een goede palliatie verkregen worden;14 alhoewel deze behandeling niet curatief is, vertraagt ze vaak wel de tumorgroei.

Dr.H.J.Hoekstra, chirurg, dr.G.E.M.Kienstra, neuroloog, en G.Visser, kinderarts, gaven commentaar op het manuscript.