Nut van genexpressieprofielen voor prognose borstkanker

De daling in de mortaliteit van het mammacarcinoom in de afgelopen decennia wordt toegeschreven aan vroegere detectie door invoering van landelijke screeningsprogramma’s, toegenomen bewustzijn bij patiënten waardoor sneller medische hulp wordt gezocht, maar vooral door verbetering van en frequenter gebruik van adjuvante systemische behandelmogelijkheden.1,2 De selectie van patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante chemotherapie (ACT) wordt gebaseerd op klinisch-pathologische factoren, zoals leeftijd, tumorgrootte, lymfklierstatus, histologische graad, en de status van de oestrogeen-receptor (ER) en humane epidermale-groeifactorreceptor type 2 (HER2).2 Aan de hand van deze factoren wordt een inschatting gemaakt van het risico om een recidief te ontwikkelen, op basis waarvan richtlijnen de indicatie voor ACT bepalen.

De huidige richtlijn ‘Mammacarcinoom’ van het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON) uit 2012 geeft aan dat ACT alleen gerechtvaardigd is als er een absoluut overlevingsvoordeel kan worden behaald van meer dan 5% in de eerste 10 jaar.3Voor de individuele patiënt blijft het echter moeilijk om een accurate risico-inschatting te maken, omdat patiënten met dezelfde klinisch-pathologische factoren een verschillend ziektebeloop kunnen hebben.4 Daardoor krijgen veel vrouwen ACT, terwijl ze er waarschijnlijk geen baat bij hebben. Een meer op het individu gerichte risico-inschatting en behandeladvies kan zowel overbehandeling, met de bijbehorende en soms ernstige toxiciteit, als onderbehandeling voorkómen.4

Genexpressieprofielen

Een mogelijkheid om de nauwkeurigheid van de risico-inschatting en het daaraan gekoppelde behandeladvies te verbeteren is het gebruik van genexpressieprofielen.4 Bekende genexpressieprofielen zijn: het 70-genenprofiel, het 76-genenprofiel, PAM50, MapQuant Dx, EndoPredict, de Breast Cancer Index en het 21-genenprofiel van Oncotype DX. Informatie over groepen patiënten waarvoor de prognostische waarde van deze testen is gevalideerd, is te vinden in tabel 1.

Het 70-genenprofiel (Mammaprint) bepaalt de activiteit van de geselecteerde genen door de hoeveelheid ‘messenger’-RNA (mRNA) te meten. Met een algoritme wordt de indexscore van het 70-genenprofiel berekend, die ligt tussen -1 en 1.5 Een hoog risico is gedefinieerd als een indexscore ≤ 0,4; een laag risico als een indexscore > 0,4. Hoe de testuitslag van een 70-genenprofiel wordt weergegeven is te zien in de figuur.

De prognostische waarde van het profiel is uitgebreid gevalideerd in meerdere retrospectieve studies.5-7 De test kon aanvankelijk alleen op ingevroren tumorweefsel worden uitgevoerd, maar nu ook op in formaline gefixeerde paraffinecoupes.8 De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft het toepassingsgebied van het 70-genenprofiel als prognostische marker goedgekeurd voor vrouwen met een mammacarcinoom in stadium 1 of 2, 9 Momenteel vindt een prospectieve evaluatie plaats van het al dan niet voorschrijven van chemotherapie op basis van het 70-genenprofiel (de predictieve waarde) in de multicentrische, gerandomiseerde MINDACT-studie.10 Er zijn 6.694 patiënten geïncludeerd in de MINDACT-studie, waarvan 2092 in 21 Nederlandse ziekenhuizen. De inclusie is per juli 2011 gesloten. In de studie is er, in geval van discordantie tussen de klinische risico-inschatting op basis van de ‘Adjuvant!Online’-richtlijn (www.adjuvantonline.com) en het 70-genenprofiel, gerandomiseerd tussen behandeling conform de Adjuvant!Online-richtlijn of conform het 70-genenprofiel.10Het 70-genenprofiel wordt in Nederland veel toegepast en het merendeel van de Nederlandse zorgverzekeraars vergoedt dit. In andere landen wordt het 21-genenprofiel ook veel gebruikt.

Het 21-genen profiel van OncotypeDX kent, naast een hoog en laag risico, ook een intermediaire risico-uitslag. De metastasevrije overleving na 10 jaar van de laag-, intermediair- en hoog-risicogroep waren in het cohort waarop de test ontwikkeld is respectievelijk 93,2% (95%-BI: 90,1-96), 85,7% (95%-BI: 79,7-91,7) en 69,5% (95%-BI: 62,6-76,4).11 De test is gevalideerd bij 668 lymfklier-negatieve, ER-positieve patiënten die in de NSABP-B14-studie met tamoxifen waren behandeld.12 Het 21-genenprofiel is niet getest bij ER-negatieve tumoren, noch bij onbehandelde patiënten.

In Nederland is de afgelopen jaren vooral ervaring met het 70-genenprofiel opgedaan. Hieronder geven wij een overzicht van een aantal patiëntengroepen voor wie het 70-genenprofiel kan bijdragen aan de besluitvorming om al dan niet aanvullende chemotherapie te geven, zoals gerapporteerd in de recente literatuur. De mate van bewijs van de gepubliceerde studies is weergegeven in 4 categorieën (categorie A t/m D) (tabel 2).13

Klinisch nut in subgroepen

Leeftijd

Steeds meer postmenopauzale vrouwen komen in aanmerking voor ACT ondanks dat deze groep vaker gunstige biologische tumorkenmerken heeft.14,15 In een studie onder 148 systemisch onbehandelde patiënten van 55-70 jaar met een T1-2N0M0-tumor, behandeld in het Nederlands Kanker Instituut (NKI) in de periode 1984-1995, werd achteraf het 70-genenprofiel bepaald in bevroren monsters. Van deze patiënten had 18% adjuvante hormonale therapie (AHT) gehad en niemand ACT. Er bleek een significant verschil in borstkankerspecifieke overleving na 5 jaar tussen patiënten met een laag risico volgens het 70-genenprofiel (99%; standaardfout (SE): 1%) en een hoog risico (80%, SE: 5%; p = 0,036) (categorie C).14 Op basis van het genexpressieprofiel zou bij de eerste groep veilig kunnen worden afgezien van ACT.

Ook in een cohort van 100 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 62 jaar en T1-2N0M0-tumoren, behandeld in het Massachusetts General Hospital in de periode 1985-1996, had het 70-genenprofiel een zeer goede negatief voorspellende waarde. Van deze patiënten kreeg 15% van de laagrisicogroep (n = 27) en 23% van de hoogrisicogroep (n = 73) ACT.15 Na een mediane follow-upduur van 11,3 jaar ontwikkelde 1 patiënt met een laag risico volgens het 70-genenprofiel afstandsmetastasen (categorie D).

Tumorgrootte

Ondanks dat in vele richtlijnen is opgenomen dat kleinere tumoren samenhangen met een goede prognose,16 zien we in de praktijk dat kleine tumoren ook kunnen metastaseren.17 Recent werd naar het 70-genenprofiel gekeken van 964 patiënten met een T1-tumor (18 In de groep met een laag risico (n = 525) was 10% behandeld met ACT en in de groep met een hoog risico (n = 439) 37%. De borstkankerspecifieke overleving na 10 jaar van patiënten met een laag risico was 91% (SE: 2%) en 72% (SE: 3%) bij patiënten met een hoog risico (hazardratio (HR) voor borstkankerspecifieke sterfte na 10 jaar: 4,22; 95%-BI: 2,70-6,60; p

ER-status

Het 70-genenprofiel is zowel voor ER-positieve als -negatieve tumoren gevalideerd.5 ER-positieve tumoren hangen samen met een gunstiger 5-jaarsprognose en hebben vaker een laag risico volgens het 70-genenprofiel.5 ER-negatieve tumoren zijn geassocieerd met een minder gunstige 5-jaarsprognose, doordat deze vaker een hogere proliferatie vertonen en er geen effect te zien is van adjuvante hormonale therapie. In verzamelde validatiestudies is gevonden dat 3-6% van de patiënten met ER-negatieve tumoren toch een laag risico heeft volgens het 70-genenprofiel. Er zal verder onderzoek moeten plaatsvinden om te kijken of ACT bij deze subgroep van ER-negatieve patiënten veilig achterwege gelaten kan worden.

HER2-status

Een andere ongunstige prognostische factor is overexpressie van HER2. Vrijwel alle patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom worden behandeld met ACT in combinatie met trastuzumab.2 Trastuzumab is een duur middel, dat een lange behandelduur vraagt van een jaar en in combinatie met ACT gepaard gaat met een klein, maar niet verwaarloosbaar risico op ernstige cardiale toxiciteit in de eerste jaren na behandeling. Uit de HERA-studie, waarin 1 of 2 jaar behandeling met trastuzumab vergeleken werd met observatie bij 1698 HER2-positieve patiënten, is gebleken dat 72,2% (HR: 0,76; 95%-BI: 0,66-0,87; p 19,20

In een recente studie identificeert het 70-genenprofiel een laagrisicogroep met een relatief goede overleving bij de 89 patiënten met HER2-positieve tumoren die niet behandeld zijn met ACT en/of trastuzumab.21 Deze patiënten hadden een metastasevrije overleving na 10 jaar van 84% in geval van een laag risico volgens het 70-genenprofiel, wat op zich nog steeds zal leiden tot behandeling met ACT en trastuzumab. Maar voor patiënten die naast een laag risico een zogeheten hoog endocriene responsieve tumor (ER > 50%) hadden en die noch trastuzumab, noch ACT hadden gekregen, was de metastasevrije overleving na 10 jaar 100% (categorie D).21

Lymfklierstatus

De aanwezigheid van axillaire lymfkliermetastasen is veelal een indicatie voor ACT, maar er zijn ook patiënten die zonder ACT een goede overlevingskans hebben.22 Een onafhankelijke validatiestudie werd uitgevoerd in een groep van 241 patiënten met een operabel mammacarcinoom en 1-3 positieve lymfklieren, behandeld in het NKI of het European Institute of Oncology in Milaan.23 Van de patiënten met een laag risico volgens het 70-genenprofiel (n = 99) werd 41% behandeld met ACT en van de patiënten met een hoog risico (n = 142) 67%. De metastasevrije overleving na 10 jaar was 91% (SE: 4%) in de laagrisicogroep en 76% (SE: 4%) in de hoogrisicogroep (p = 0,001). De borstkankerspecifieke overleving na 10 jaar in dit cohort was 96% (SE: 2%) in de laagrisicogroep en 76% (SE: 4%) in de hoogrisicogroep (p

Met een multivariate HR van 7,17 (95%-BI: 1,81-28,43; p = 0,005) is het 70-genenprofiel significant beter in het voorspellen van de overleving dan de bekende klinisch-pathologische factoren bij deze patiënten.22 Het lastige van deze studie is dat een substantieel deel van de patiënten adjuvant systemisch behandeld is, waardoor het onduidelijk blijft wat de prognose van deze lymfklierpositieve patiëntengroep zou zijn geweest zonder ACT. Toch lijkt het binnen deze groep mogelijk om op basis van tumorload en genexpressieprofiel genuanceerd te denken over de indicatie voor ACT (categorie C).

Aanvulling op klinische richtlijnen

Bij 7-40% van de patiënten zijn veel van de gebruikte klinisch-pathologische richtlijnen, zoals de NABON-richtlijn, Adjuvant!Online, de St. Gallen-richtlijn en de Nottingham Prognostic Index (NPI), discordant met het 70-genenprofiel.23 Het profiel geeft aanvullende prognostische informatie bij een concordante laag-risico-inschatting volgens de NABON 2004, St. Gallen en NPI of in geval van discordantie tussen de verschillende richtlijnen.24 Indien een patiënt een hoog risico op afstandsmetastasen heeft volgens de 3 richtlijnen, geeft het 70-genenprofiel geen aanvullende informatie.

Het grijze gebied

In Nederland wordt bij gemiddeld 13.200 vrouwen per jaar een invasief mammacarcinoom gediagnosticeerd. Van deze patiënten zijn er jaarlijks ongeveer 1400 patiënten van 40-70 jaar oud die een T1-tumor (

Naast het uitvoerige retrospectieve bewijs dat het 70-genenprofiel toegevoegde prognostische waarde heeft, zijn er nu ook de resultaten van de prospectieve RASTER-studie (categorie B).25 Deze observationele studie, waarbij het 70-genenprofiel gebruikt werd in de besluitvorming om al dan niet adjuvant systemisch te behandelen, includeerde in de periode 2004-2005 427 patiënten, 25 Binnen de gehele patiëntengroep classificeerde het 70-genenprofiel 22% minder patiënten als ‘hoog risico’ dan de NABON-richtlijn uit 2012. Binnen de groep patiënten met T1-tumoren (n = 301) was een reductie van 18% te zien (ongepubliceerde data).

Dit percentage discordantie tussen de klinische risico-inschatting en het 70-genenprofiel wordt ook in de MINDACT-studie gezien.10 De discordante groep bestond voornamelijk uit patiënten met een ER-positieve, HER2-negatieve tumor van 1-2 cm, graad 2. Dit is juist de groep bij wie volgens gegevens van de Nederlandse Kanker Registratie de afgelopen jaren een forse stijging in behandeling met adjuvante systemische therapie wordt gezien door de recente aanscherping van de landelijke NABON-richtlijn (zie tabel 3). Voor deze groep kan het 70-genenprofiel dan ook het meest bijdragen in de besluitvorming om al dan niet adjuvant systemisch te behandelen. Ook werd een metastasevrije overleving van 100% gezien in de groep die ACT noch AHT had gehad bij een laag risico volgens het 70-genenprofiel, terwijl de huidige NABON-richtlijn deze patiënten als hoog risico had geclassificeerd.25

Deze resultaten suggereren dat ACT veilig achterwege gelaten kan worden bij een patiënte in dit grijze gebied in geval van een laag risico volgens het 70-genenprofiel. Voor het veilig achterwege laten van AHT zijn langere follow-updata nodig, omdat twee derde van de recidieven in de ER-positieve groep tussen 5 en 20 jaar follow-up optreedt.2

Ondanks dat er in de eerder genoemde RASTER-studie niet gerandomiseerd was, geeft de studie wel belangrijke inzichten in het gebruik van het 70-genenprofiel in de dagelijkse praktijk.

Conclusie

Naast retrospectief is er nu ook het eerste prospectieve bewijs uit de RASTER-studie dat het 70-genenprofiel additionele informatie geeft voor patiënten bij wie er, ondanks minder gunstige klinisch-pathologische factoren, toch twijfel blijft bestaan over de geschatte winst van ACT. Daarnaast zullen de resultaten van de MINDACT-studie mogelijk uitsluitsel geven of ACT veilig achterwege gelaten kan worden bij een laag risico volgens het 70-genenprofiel. Op basis van het huidige overzicht lijkt de toegevoegde waarde van het 70-genenprofiel het grootst voor patiënten voor wie het stellen van de indicatie voor adjuvante chemotherapie op basis van patiënt- en tumorkenmerken niet eenduidig is. Het gaat hier om patiënten van 45-55 jaar oud met een tumor van 1-2 cm, graad 2, ER-positief en HER2-negatief. Voor andere patiëntengroepen kan in individuele gevallen het 70-genenprofiel als extra hulpmiddel ingezet worden bij de besluitvorming omtrent het nut van adjuvante systemische therapie.

Leerpunten

• Genexpressieprofielen geven belangrijke aanvullende informatie over het risico op metastasen bij patiënten met borstkanker.

• Het 70-genenprofiel kan ingezet worden als hulpmiddel om de prognose en de overlevingswinst die met adjuvante systemische therapie verkregen kan worden in te schatten bij zowel pre- als postmenopauzale patiënten, met of zonder aangedane axillaire lymfklieren en voor zowel HER2-positieve als -negatieve tumoren.

• Vooral voor patiënten met oestrogeenreceptor(ER)-positieve, HER2-negatieve tumoren van 1-2 cm, graad 2 kan het 70-genenprofiel bijdragen in de besluitvorming om al dan niet adjuvante chemotherapie te adviseren, naast adjuvante hormonale therapie.