Nuchtere lipidenbepaling is vrijwel niet meer nodig

In de vernieuwde richtlijn ‘Cardiovasculair management’ is opgenomen dat het bijna nooit meer nodig is om een bloedafname om het lipidenprofiel te bepalen nuchter te laten plaatsvinden.1 De traditie om dit nuchter te doen, was vooral gebaseerd op het paradigma dat inname van vet in de voeding het triglyceridengehalte en daarmee de berekening van de concentratie van het ‘low-density’-lipoproteïne-cholesterol (LDL-C) onvoorspelbaar zou beïnvloeden. Meestal is dit echter niet het geval. Dat nuchter zijn niet nodig is, levert voordelen op voor zowel de patiënt als het laboratorium en de dokter.

Meting en berekening

Bij een standaard bepaling van het lipidenprofiel worden de concentraties van de volgende stoffen bepaald: het totaal cholesterol (TC), LDL-C, het ‘high-density’-lipoproteïne-cholesterol (HDL-C) en de triglyceriden (TG). Dit kan nog worden uitgebreid met een apolipoproteïne B(apoB)- en een lipoproteïne(a)(Lp(a))-bepaling. Het TC, HDL-C en TG worden direct gemeten met een assay. Het LDL-C wordt door de meeste laboratoria berekend met de Friedewald-formule (zie info). Het LDL-C kan ook direct gemeten worden, maar de beschikbare methodes hiervoor zijn ofwel eenvoudig uit te voeren maar hebben dan sterk variabele uitkomsten, ofwel ze zijn betrouwbaar maar alleen in enkele gespecialiseerde laboratoria in Nederland beschikbaar.

In de Friedewald-formule is het LDL-C afhankelijk van de triglyceridenconcentratie en wordt verondersteld dat een nuchter gemeten lipidenprofiel minder variabiliteit geeft in de berekende LDL-C-waarde. De triglyceridenconcentratie die wordt gemeten bestaat uit het totaal aan triglyceriden dat vervoerd wordt in de lipoproteïnen: de chylomicronen afkomstig uit de darm die de triglyceriden bevatten die uit de voeding worden opgenomen en de ‘very-low-density’-lipoproteïnes (VLDL) die door de lever worden aangemaakt (figuur). Het enzym lipoproteïnelipase zorgt voor de afbraak van triglyceriderijke lipoproteïnen, zodat triglyceriden door onder andere spier- en vetcellen kunnen worden opgenomen, en uiteindelijk VLDL- en chylomicronen-‘remnants’ overblijven. Deze kleinere remnantdeeltjes kunnen in de vaatwand doordringen, en zijn zo naast het LDL ook verantwoordelijk voor het ontstaan van atherosclerose en een causale risicofactor voor hart- en vaatziekten.2

Figuur

Hoeveelheid triglyceriden in verschillende typen lipoproteïnen en ‘remnants’

Er worden momenteel ook alternatieven voor de Friedewald-formule onderzocht. Mede vanwege de opkomst van de PCSK9-remmers, monoklonale antilichamen die het LDL-C-verlagen, hebben enkele onderzoeksgroepen zich gericht op een nieuwe manier om het LDL-C te bepalen, met name als dat erg laag is. Dit betreft onder andere de Martin-Hopkins-formule.3,4 Vooralsnog zijn deze alternatieven niet gebruikt in trials, predictiemodellen en richtlijnen, maar ze zijn zeker interessant voor de toekomst.

Waarom nuchter de standaard was

Het principe van de Friedewald-formule is gebaseerd op de vaste verhouding tussen triglyceriden en cholesterol in VLDL-deeltjes. Wanneer de triglyceridenconcentratie bekend is, kan het VLDL-C worden berekend. Die vaste verhouding van triglyceriden en cholesterol in VLDL zit verwerkt in de factor 0,45 in de Friedewald-formule (zie info). In de nuchtere situatie zijn er geen circulerende chylomicronen meer en zit het grootste deel van de triglyceriden in VLDL-deeltjes. In de oorspronkelijke publicatie van Friedewald wordt daarom gesteld dat de bloedafname nuchter moet gebeuren om het cholesterol in LDL betrouwbaar te berekenen.5

Waarom het niet veel uitmaakt

Voor een nuchter lipidenprofiel moet een patiënt minimaal 8 uur geen voeding hebben ingenomen. Het is wel toegestaan om water en andere heldere vloeistoffen die geen vet bevatten te drinken. Na die 8 uur zouden de triglyceriden die gemeten worden alleen nog maar afkomstig zijn van het VLDL en LDL, en de chylomicronen en remnantdeeltjes zouden zijn geklaard.

In de huidige westerse maatschappij verkeren mensen echter bijna nooit meer in een ‘nuchtere’ toestand. Veel mensen eten naast 3 maaltijden per dag de hele dag tussendoortjes. Alleen in de heel vroege ochtend is de moderne mens nog maar een paar uur nuchter. Een nuchter lipidenprofiel is dan ook geen representatieve weergave van het lipidenprofiel van een patiënt.

Daarnaast zijn de verschillen in LDL-C dat berekend is met een nuchtere of niet-nuchtere bloedafname zo klein, dat dit niet relevant is en het de moeite voor een nuchtere afname niet waard is. In een gezamenlijke consensusverklaring van de European Atherosclerosis Society (EAS) en de European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) die in 2016 verscheen, wordt geadviseerd om lipiden niet meer standaard nuchter te prikken.6 Dit advies wordt onderbouwd met diverse onderzoeken: de auteurs bespreken 5 grote populatiestudies met samen meer dan 340.000 individuen, waarin onder andere het effect van cholesterol op hart- en vaatziekten werd bekeken. Hierin werd aangetoond dat er slechts een minimale verandering in het lipidenprofiel is na de inname van voeding.6 De auteurs analyseerden de gegevens van 92.285 individuen uit Denemarken die deelnamen aan de ‘Copenhagen general population study’ opnieuw. Hierin was het triglyceridengehalte 1-6 uur na voedingsinname gemiddeld 0,3 mmol/l gestegen ten opzichte van een nuchtere meting. Het LDL-C en TC waren gemiddeld slechts 0,2 mmol/l lager ten op zichte van een nuchtere meting.6 Soortgelijke verschillen van enkele tienden millimolen tussen nuchtere en niet-nuchtere waarden worden ook gezien in een andere analyse van dit cohort, en in andere onderzoeken zoals een Canadese studie met 209.180 mannen en vrouwen, de ‘Women’s health study’ waarin dit bij 26.330 vrouwen werd bekeken en in een studie onder kinderen (de ‘National health and nutrition examination survey’).6 Om een nuchter gemeten LDL-C te vergelijken met een niet-nuchter gemeten LDL-C moet er ongeveer 0,2 mmol/l bij worden opgeteld.

Gelijkwaardige voorspelling

Belangrijker dan dat de waarden van een nuchter en niet-nuchter lipidenprofiel niet te veel verschillen, is dat niet-nuchtere waarden het cardiovasculaire risico van een patiënt even nauwkeurig voorspellen. Er zijn dan ook verschillende onderzoeken verricht naar het voorspellen van hart- en vaatziekten met een niet-nuchter lipiden profiel.7,8 Sinds 2009 is in diverse internationale richtlijnen opgenomen dat het lipidenprofiel niet nuchter hoeft te worden bepaald.7 Een grote meta-analyse van 29 prospectieve studies met in totaal 262.525 patiënten en 10.158 cardiovasculaire events toonde aan dat er geen verschil was in de relatie tussen nuchter en niet-nuchter TG en coronaire hartziekten.8 In de meeste onderzoeken waarbij het effect van cholesterol op het risico van hart- en vaatziekten is bestudeerd, werd LDL-C als primaire uitkomstmaat gebruikt.In deze onderzoeken werd hetlipidenprofiel standaard nuchter bepaald en het LDL-C meestal berekend met de Friedewald-formule.

Een recent uitgebrachte studie onderzocht de invloed van nuchtere en niet-nuchtere lipidenwaarden op hart- en vaatziektes in een post-hocanalyse van de gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde ‘Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial – lipid lowering arm’ (ASCOT-LLA). In dit onderzoek werd het effect van atorvastatine 10 mg vergeleken met een placebo op de uitkomst ‘hart- en vaatziekten’ bij ruim 8000 patiënten. De gemiddelde follow-upduur was 3,3 jaar. Ook in dit onderzoek verschilden de nuchter gemeten en de niet-nuchter gemeten concentraties van triglyceriden en LDL-C niet significant van elkaar. De belangrijkste bevinding was dat het nuchtere en niet-nuchtere lipidenprofiel het risico op hart- en vaatziekten gelijkwaardig voorspelden.9

Overigens is het ook een optie om het non-HDL-C te berekenen (zie info). Een groot voordeel hiervan, is dat deze waarde niet afhankelijk is van de triglyceridenconcentratie. Recente inzichten laten zien dat het cardiovasculaire risico minstens even goed of mogelijk zelfs beter is in te schatten op basis van de hoogte van het non-HDL-C. In de klinische praktijk wordt echter meestal gebruikgemaakt van het LDL-C, omdat behandelaars dit gewend zijn en omdat dit vaak de primaire uitkomstmaat is in klinische trials.1

Praktische voordelen

Het biedt voordelen in de praktijk, zowel voor de patiënt als voor het laboratorium en de dokter, om het lipidenprofiel niet-nuchter te bepalen. Zo is het patiëntvriendelijker omdat het onprettig is om nuchter naar het afnamelaboratorium te gaan, vooral voor kinderen en ouderen. Voor patiënten met diabetes is er een risico op een hypoglycemie als zij niet eten maar wel glucoseverlagende medicatie gebruiken. In de ochtend is het daarnaast vaak druk bij de bloedafname, wat kan leiden tot lange wachttijden voor de patiënten en mogelijke overbelasting van het personeel. Als patiënten niet meer nuchter hoeven te zijn voor de lipidenbepaling kan de patiëntenstroom beter over de dag verdeeld worden.

Een ander voordeel van een niet-nuchtere bepaling, is dat dit de mogelijkheid biedt om voorafgaand of aansluitend aan een controlebezoek bloed te laten prikken als dit niet van tevoren gedaan is; de patiënt hoeft dan niet nuchter terug te komen.

Bovendien weerspiegelt het niet-nuchter gemeten profiel beter wat het lipidenmetabolisme van een patiënt het grootste deel van dag is. Hiermee kan dus een beter cardiovasculair risicoprofiel bepaald worden.

Wanneer wel nuchter

Een enkele keer is het wel raadzaam om een nuchter lipidenprofiel te bepalen. Veel laboratoria hanteren een TG-grens van < 4,5 mmol/l waaronder de Friedewald-formule wordt gehanteerd om het LDL-C uit te rekenen. Uit oudere literatuur wordt gesteld dat tot een TG-grens < 8,0 mmol/l het LDL-C betrouwbaar kan worden uitgerekend met de Friedewald-formule.10 Om meer over de origine van de hypertrygliceridemie te weten komen, wordt in de richtlijn geadviseerd om een nuchter profiel te bepalen als de triglyceridenconcentratie > 5 mmol/l is.1Daarnaast zijn er specifieke indicaties waarbij het nodig is om het lipidenprofiel nuchter te meten. Dit geldt met name als er afwijkingen in het triglyceridenmetabolisme bestaan of worden vermoed.1 Deze indicaties staan weergegeven in de tabel.

Tabel

Indicaties om het lipidenprofiel te meten als de patiënt nuchter is1

In een studie waarin een methode onderzocht werd waarbij het LDL-C direct gemeten werd, bleek dat in vergelijking met de Friedewald-methode het LDL-C bij een waarde < 1,8 mmol/l meer dan 0,5 mmol/l kon afwijken bij een niet-nuchtere meting ten opzichte van een nuchtere meting.4 Daarom kan worden overwogen om bij zeer lage waarden het LDL-C nog eens nuchter te bepalen.

Tot slot

Het is dus vrijwel nooit nodig om het lipidenprofiel te bepalen als de patiënt nuchter is, behalve in enkele bijzondere situaties. Voor zowel de patiënt als het laboratorium en de dokter levert dit praktische voordelen op.

Een LDL-C-waarde moet overigens altijd in combinatie worden bekeken met andere patiëntkenmerken zoals comorbiditeit, levensverwachting en kwaliteit van leven, om te beoordelen of een patiënt een lipidenverlagende behandeling moet krijgen met medicijnen als statines, ezetimib of PCSK9-remmers.