Nieuwe behandelmogelijkheden bij hartfalen

Hartfalen is een klinisch syndroom dat wordt veroorzaakt door een tekortschietende pompfunctie van het hart met daarbij passende klachten en verschijnselen, zoals kortademigheid, verminderde inspanningstolerantie, vermoeidheid en vochtretentie.1 In 2019 leefden er naar schatting 240.000 mensen met hartfalen in Nederland.2 Bij patiënten met chronisch hartfalen is de 5-jaarssterfte ongeveer 43%, volgens een meta-analyse uit 2019.3

De mogelijkheden om hartfalen te behandelen zijn de afgelopen jaren sterk verbeterd, in het bijzonder voor hartfalen met een verminderde ejectiefractie.4 In dit artikel geven wij een update van de nieuwe inzichten, met name voor wat betreft de medicamenteuze behandeling van hartfalen en de belangrijke rol hierbij van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF). In augustus 2021 is de nieuwe Europese richtlijn voor de diagnose en behandeling van hartfalen gepubliceerd, die als belangrijkste literatuurbron voor dit artikel heeft gediend.5

Diagnostiek, classificatie en oorzaken

Stappen in de diagnostiek

Als een patiënt klachten of verschijnselen heeft die kunnen passen bij hartfalen, maakt de huisarts een ecg en wordt het natriuretisch peptide (NT-proBNP of BNP) in het bloed bepaald.1 Mensen met langdurige hypertensie, coronairlijden, diabetes mellitus type 2 of COPD hebben een hoger risico op hartfalen, zeker boven de 60 jaar.

Bij het lichamelijk onderzoek kan worden gelet op tekenen van congestie, zoals een verhoogde centraalveneuze druk, pulmonale crepitaties, perifeer pitting oedeem of zelfs ascites, maar ook op een heffende of verbrede ictus in linkerzijligging. Bij 99% van de patiënten met hartfalen is de linkerventrikel aangedaan en zelden specifiek de rechterventrikel; 1% heeft een cor pulmonale. Bij problemen van de linkerventrikel kan er klinisch sprake zijn van zowel linkszijdig (pulmonaal crepiteren) als rechtzijdig hartfalen (verhoogde centraal veneuze druk, perifeer oedeem).

Als het ecg afwijkend is of de natriuretisch-peptidewaarde boven het ‘uitsluitend afkappunt’ ligt (NT-proBNP: ≥ 125 pg/ml of ≥ 15 pmol/l; BNP: ≥ 35 pg/ml of ≥ 10 pmol/l), moet de patiënt worden verwezen naar de cardioloog voor transthoracale echocardiografie (TTE).

De waardes van BNP en NT-proBNP worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder geslacht, gewicht en atriumfibrilleren. Omdat de sensitiviteit veel hoger is dan de specificiteit wordt in de richtlijnen gekozen voor één afkapwaarde die hartfalen adequaat uitsluit. Mensen met een BNP- of NT-proBNP-waarde boven dit afkappunt moeten echocardiografie krijgen om hartfalen aan te tonen of alsnog uit te sluiten.1,5

Met echocardiografie kunnen structurele en functionele afwijkingen aan het hart worden vastgesteld en daarmee kan bepaald worden of er sprake is van een pompfunctiestoornis.1 Wanneer vooral de knijpkracht van het hart is gestoord, wordt dit hartfalen met verminderde ejectiefractie genoemd (‘heart failure with reduced ejection fraction’, HFrEF). Als met name de relaxatie en daarmee de vulling van het hart gestoord blijkt, wordt dit hartfalen met ‘behouden’ ejectiefractie genoemd (‘heart failure with preserved ejection fraction’, HFpEF). Figuur 1 geeft een algoritme voor de diagnostiek van hartfalen.

Figuur 1

Diagnostisch algoritme voor hartfalen

Indeling op basis van linkerventrikelejectiefractie

Volledig normaal is een LVEF van 60-70%. Niemand heeft een LVEF van 100%; dan zou immers de linkerventrikel bij elke slag geheel leeggepompt worden. Bij HFrEF is er sprake van een LVEF 40%. De belangrijkste oorzaken voor HFrEF zijn coronairlijden en langdurige hypertensie.6

Patiënten met HFpEF hebben een ‘behouden’ LVEF (≥ 50%) met daarbij bepaalde structurele en functionele afwijkingen bij echocardiografie die we aanduiden met diastolische disfunctie. Het betreft veelal een combinatie van (a) toename van de wanddikte van de linkerventrikel, (b) een vergroot linker atrium en (c) overige tekenen van verhoogde vullingsdrukken van de linkerventrikel. Diastolische disfunctie leidt tot gestoorde relaxatie en vulling van het hart en daarmee tot verminderde pompfunctie. Ook hiervan zijn de belangrijkste oorzaken langdurige hypertensie en coronairlijden (inclusief niet-obstructieve vormen), obesitas, diabetes mellitus type 2, nierinsufficiëntie en COPD. Patiënten met HFpEF zijn ouder, vaker vrouw dan man en hebben vaak tevens boezemfibrilleren.7

Hartfalen met licht verlaagde ejectiefractie (HFmrEF) vormt een middencategorie van patiënten met een LVEF van 41-49%.6 HFmrEF vertoont meer overeenkomsten met HFrEF dan met HFpEF als het gaat om de effectiviteit van medicamenteuze behandeling.

De afkapwaardes van LVEF zijn afkomstig uit de Europese richtlijn over hartfalen, maar in werkelijkheid is er sprake van een continue maat met geleidelijke overgangen en mengvormen, doordat patiënten van het ene stadium kunnen overgaan naar het andere. Wanneer de behandeling van patiënten met HFrEF goed aanslaat, kan de LVEF verbeteren, zelfs tot > 50%. Dan moet men de ingestelde behandeling voor HFrEF wel voortzetten, omdat het minderen of stoppen van de medicatie vaak leidt tot een verslechtering van de LVEF en de kwaliteit van leven, en daarmee waarschijnlijk ook tot een kortere levensverwachting.8

Acuut versus chronisch hartfalen

De linkerventrikelejectiefractie speelt al langere tijd een belangrijke rol bij de behandeling van hartfalen. De sterkste bewijsvoering – de zogenoemde klasse I-aanbevelingen – is gebaseerd op de uitkomsten van grootschalige gerandomiseerde onderzoeken en geldt voor patiënten met HFrEF. Naast de onderverdeling van patiënten op basis van de linkerventrikelejectiefractie wordt er onderscheid gemaakt in acuut en chronisch hartfalen. Patiënten met reeds vastgesteld hartfalen of een graduele ontwikkeling van klachten of verschijnselen behoren tot de groep met chronisch hartfalen. Bij acuut hartfalen is sprake van snelle ontwikkeling van symptomen waarvoor een ziekenhuisopname of SEH-bezoek nodig is. Zo’n snelle ontwikkeling van symptomen kan bij zowel bekend als de novo hartfalen voorkomen.5 In dit artikel gaan wij nader in op de behandeling van chronisch hartfalen.

Behandeling van chronisch hartfalen

De behandeling van hartfalen richt zich op het verminderen van de klachten en verbeteren van de kwaliteit van leven, het voorkomen van ziekenhuisopnames voor hartfalen en het verminderen van sterfte.

Voor alle drie genoemde vormen van hartfalen (HFrEF, HFmrEF, HFpEF) is het ontwateren van patiënten tot euvolemische staat de eerste stap; dit gebeurt met lisdiuretica. Als er geen sprake meer is van vochtretentie, kan geprobeerd worden de lisdiuretica te verminderen of te stoppen.9 Bij klinische achteruitgang (gewichtstoename, klachten) moet de patiënt opnieuw beginnen met een lisdiureticum. Hierbij zijn ook leefstijladviezen van belang, zoals een vochtbeperking van maximaal 1,5 liter per dag. Het wordt afgeraden om routinematig BNP of NT-proBNP te meten om het effect van de behandeling te beoordelen.5

Naast de vochtretentie moeten corrigeerbare oorzaken van hartfalen worden aangepakt, zoals behandeling van kleplijden en ischemie. Daarnaast is een multidisciplinaire aanpak belangrijk, met aandacht voor comorbiditeit (onder andere COPD, nierfalen, anemie, diabetes mellitus) en revalidatie.5

De medicamenteuze adviezen in de Europese richtlijn over hartfalen zijn gestoeld op de behandeling van alleen symptomatische patiënten conform de bekende functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA-klasse I-IV), waarbij de klassen II-IV de symptomatische patiënten omvatten. De NYHA-classificatie is echter onderhevig aan een zekere mate van subjectiviteit en in de praktijk zal iedereen met hartfalen klasse II of hoger hebben.

Medicamenteuze behandeling

Hartfalen met een verminderde ejectiefractie

De Europese richtlijn over hartfalen uit 2021 voegt een vierde medicamenteuze pijler toe aan de gangbare behandeling van patiënten met HFrEF (klasse I-aanbeveling). Die bestaat nu uit: (a) een ‘angiotensine-converting enzyme’-remmer (ACE-i) of angiotensinereceptor-neprilysine-remmer (ARNI), (b) een β-blokker, (c) mineralocorticoïdreceptor-antagonist (MRA) en (d) een natrium-glucose-cotransporter-2(SGLT2)-remmer.5 Deze vier medicamenten hebben een prognostisch voordeel en vormen de standaardbehandeling van elke patiënt met HFrEF. Zij dienen – als de patiënt de medicatie verdraagt – te worden opgetitreerd tot de dosering die gebruikt is in de klinische trials.8 De levenswinst die hiermee behaald kan worden bedraagt naar schatting gemiddeld 1,4 jaar bij 80-jarigen tot 6,3 jaar bij 55-jarigen; het gaat dan om levenswinst in vergelijking met een behandeling die bestaat uit alleen een ACE-i (of een angiotensine II-receptorblokker) en een β-blokker.4

Figuur 2 geeft een schematisch overzicht van de huidige medicamenteuze richtlijn, inclusief de optimale doseringen volgens de Europese richtlijn.

Figuur 2

Medicamenteuze behandeling van hartfalen volgens de Europese richtlijn (2021) [5]

ACE-remmers of angiotensinereceptor-blokkers

ACE-i, zoals enalapril en lisinopril, waren de eerste medicamenten met een bewezen positief effect op de prognose bij hartfalen. Dat ACE-i de mortaliteit, morbiditeit en symptomen van hartfalen reduceert, is in 1987 aangetoond door de CONSENSUS-trial,10 gevolgd door menige vergelijkbare studie met positieve resultaten. Uit deze onderzoeken blijkt dat behandeling met een ACE-i in vergelijking met placebo een statistisch significante reductie geeft van de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire mortaliteit en hospitalisatie voor hartfalen (hazardratio (HR): 0,65; 95%-BI: 0,57-0,74).11

Bij intolerantie voor ACE-i, bijvoorbeeld vanwege kriebelhoest bij het gebruik van dit middel, wordt een angiotensine-II-receptorblokker aangeraden als werkzaam alternatief. Voorbeelden zijn candesartan, losartan en valsartan.5

Angiotensinereceptor-neprilysine-remmers (ARNI)

Op de grond van de resultaten van de in 2014 gepubliceerde Paradigm-HF-trial wordt sacubitril (een neprilysine-remmer) in combinatie met valsartan (een angiotensinereceptor-blokker) aanbevolen als superieur alternatief voor ACE-i. Behandeling met sacubitril/valsartan bleek effectiever dan enalapril 10 mg 2 dd. Er werd een significante reductie gezien van de gecombineerde uitkomstmaat (cardiovasculair overlijden of eerste ziekenhuisopname wegens hartfalen) in het voordeel van sacubitril/valsartan (HR: 0,80; 95%-BI: 0,73-0,87).12

De richtlijn van de European Society of Cardiology (ESC) over hartfalen raadt het gebruik van ARNI aan als de symptomen onvoldoende afnemen onder optimale behandeling met een ACE-i, een β-blokker en een MRA. Er dient gedurende 36 uur gestopt te worden met de ACE-i alvorens de ARNI te starten om de kans op angio-oedeem te minimaliseren. Hypotensie en een verlaagde eGFR (< 30 ml/min/1,73 m2) zijn contra-indicaties voor het gebruik van ARNI.5

β-blokkers

β-blokkers, zoals metoprolol, bisoprolol, carvedilol en nebivolol, worden al ruim twee decennia voorgeschreven aan patiënten met HFrEF vanwege de bewezen reductie van mortaliteit, morbiditeit en symptomen.13,14 Ze dienen gegeven te worden zodra een patiënt klinisch stabiel en euvolemisch is, vaak gelijktijdig met de ACE-i/ARNI. Voor alle β-blokkers geldt dat de patiënt begint met een lage dosering en dat die stapsgewijs in enkele weken tot maanden wordt opgehoogd tot de maximaal getolereerde dosering.5 Behandeling met metoprolol leidt tot een lager risico op mortaliteit en ziekenhuisopname wegens hartfalen ten opzichte van placebo (HR: 0,69 (95%-BI: 0,60-0,80) bij een achtergrondbehandeling met veelal lisdiuretica en ACE-i.13

Mineralocorticoïdreceptor-antagonisten

Spironolacton en eplerenon zijn mineralocorticoïdreceptor-antagonisten die de activatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem remmen. Blokkade van met name de aldosteronreceptor door spironolacton of eplerenon resulteert in verlaging van de mortaliteit en hospitalisatie wegens hartfalen bovenop het effect van standaardbehandeling met ACE-i en β-blokker.15,16 Behandeling met eplerenon leidt tot een lager risico op mortaliteit en hospitalisatie wegens hartfalen (HR: 0,65; 95%-BI: 0,55-0,76).16 Van beide medicamenten is de streefdosering 50 mg per dag.

Natrium-glucose-cotransporter-2(SGLT2)-remmers

Voor hartfalen zijn dapagliflozine (10 mg 1 dd) en empagliflozine (10 mg 1 dd) geregistreerd als SGLT2-remmers. Remming van de natrium-glucose-cotransporter-2 in de nieren leidt tot meer natriurese, naast mogelijke andere voordelige effecten op metabool gebied. Aanvankelijk werden de SGLT2-remmers geïntroduceerd als antidiabetica, maar uit de onderzoeken naar veiligheid op cardiovasculair gebied die door de FDA waren gevraagd, kwam als onverwachte bevinding een reductie in het optreden van hartfalen. De DAPA-HF- en de EMPEROR-Reduced-trial hebben bewezen dat SGLT2-remming de mortaliteit en morbiditeit verlaagt in vergelijking met placebo, bovenop de standaardbehandeling, die bestaat uit de hiervoor besproken drie pijlers.17,18 Dit gunstige effect geldt voor zowel patiënten met als zonder diabetes mellitus, en zonder dat dit bij de laatste groep leidt tot problemen met de bloedsuikerspiegel. De meta-analyse van de genoemde twee trials laat een relatieve reductie zien van 26% op de primaire uitkomstmaat, het gecombineerde risico op cardiovasculaire dood of eerste ziekenhuisopname wegens hartfalen (HR: 0,74; 95%-BI: 0,68-0,82; p < 0,001).19 Daarbij kan wel worden aangetekend dat dit effect voornamelijk bestaat uit de afname van het aantal ziekenhuisopnames. In een recent artikel in The Netherlands Heart Journal staat een stroomdiagram voor de praktische implementatie van deze middelen in Nederland.20

Aanvullingen op ‘de vier pijlers’

De combinatie van de genoemde vier medicamenteuze pijlers (ARNI, β-blokker, MRA en SGLT2-remmer) geeft in de praktijk de beste prognose voor de patiënt. Volgens een recente meta-analyse leidt deze aanpak tot de grootste risicoreductie in mortaliteit (HR: 0,39; 95%-BI: 0,31-0,49) in vergelijking met andere behandelcombinaties of losse medicamenten.21 Dit pleit ervoor om zo vroeg mogelijk alle onderdelen van deze medicatiecombinatie voor te schrijven aan patiënten met HFrEF en vervolgens de ACE-i of ARNI, β-blokker en MRA op te titreren in plaats van stapsgewijs een middel toe te voegen na ‘volledige optitratie’ van het voorgaande middel.

Naast de medicamenten uit de genoemde vier pijlers zijn voor specifieke patiëntengroepen met HFrEF nog andere aanvullende medicamenteuze opties voorhanden, onder meer: digoxine, hydralazine in combinatie met isosorbidedinitraat, vericiguat en ivabradine. De ESC-richtlijn 2021 behandelt tevens niet-medicamenteuze behandelingen, zoals de implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD), cardiale resynchronisatietherapie (CRT) en de behandeling van vergevorderd hartfalen door harttransplantatie.5 In dit artikel gaan wij niet verder in op deze behandelingen.

Hartfalen met licht verlaagde ejectiefractie

Bij gebrek aan onderzoeken die specifiek gericht zijn op hartfalen met licht verlaagde ejectiefractie (HFmrEF) geeft de Europese richtlijn over hartfalen aanbevelingen voor deze groep patiënten op basis van post-hocanalyses van RCT’s bij patiënten met een LVEF > 40%. De combinatie van een ACE-i/ARNI, β-blokker en MRA zoals geadviseerd voor HFrEF, wordt ook aanbevolen voor patiënten met HFmrEF, maar met een minder sterke aanbeveling, namelijk klasse IIb (‘kan worden overwogen’).5

Hartfalen met behouden ejectiefractie

De behandeling van patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) richt zich op het verminderen van klachten met diuretica tot een euvolemische staat bereikt is, waarna de diuretica soms afgebouwd of zelfs gestopt kunnen worden. Dit beleid is in de herziene richtlijn over hartfalen uit 2021 onveranderd gebleven ten opzichte van 2016, omdat er op dat moment nog geen wetenschappelijk bewezen effectieve behandeling was die de mortaliteit en morbiditeit van patiënten met HFpEF positief beïnvloedt. Vanwege de heterogeniteit binnen dit ziektebeeld wordt aanbevolen de onderliggende oorzaken en comorbiditeiten te achterhalen en doelgericht te behandelen door bijvoorbeeld leefstijladviezen te geven, zoals afvallen, of antihypertensiva te geven bij hypertensie.5

Resultaten van recente trials

Gelijktijdig met het verschijnen van de Europese richtlijn over hartfalen in 2021 zijn ook de resultaten van de EMPEROR-Preserved-trial gepubliceerd.22 Bij patiënten met chronisch hartfalen en een LVEF > 40% – dat is dus de groep die HFmrEF èn HFpEF omvat – geeft empagliflozine 10 mg 1 dd een relatieve vermindering van het risico op de gecombineerde uitkomstmaat van cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopname wegens hartfalen van 21% (HR: 0,79; 95%-BI: 0,69-0,90) in vergelijking met placebo; dit effect is met name te danken aan de afname van ziekenhuisopnames wegens hartfalen (HR: 0,71; 95%-BI: 0,60-0,83). Het positieve effect van empagliflozine lijkt gelijk te zijn bij mannen en vrouwen en de meeste subgroepen, ongeacht of zij al dan niet diabetes mellitus hebben.23

De recent gepubliceerde DELIVER-trial, waarin patiënten met chronisch hartfalen en een LVEF > 40% werden gerandomiseerd naar dapagliflozine 10 mg 1 dd of placebo, had een overeenkomstig gunstig resultaat, met een relatieve risicovermindering van 18% (HR: 0,82; 95%-BI: 0,73-0,92) voor dezelfde gecombineerde uitkomstmaat als in de EMPEROR-Preserved-trial.24

Conclusie

De medicamenteuze behandeling van chronisch hartfalen heeft zich in de afgelopen drie decennia ontwikkeld tot wat wij in dit artikel hebben besproken. Richtlijnen zijn continu in beweging, omdat zij gebaseerd worden op het meest recente onderzoek. De recent gepubliceerde NHG-standaard Hartfalen is gebaseerd op de Europese richtlijn over hartfalen uit 2016 en verschilt dus van de behandeling zoals wij in dit artikel hebben beschreven. Bij een volgende editie van de NHG-standaard Hartfalen moeten deze nieuwe inzichten worden gewogen voor opname in de standaard.

De prognose van patiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) is aanzienlijk verbeterd door het gebruik van medicamenten uit alle vier pijlers, te weten: (a) ‘angiotensine converting enzyme’-remmers (ACE-i) of angiotensinereceptor-neprilysine-remmers (ARNI), (b) β-blokkers, (c) mineralocorticoïdreceptor-antagonisten (MRA) en (d) natrium-glucose-cotransporter-2(SGLT2)-remmers. Deze middelen worden, weliswaar met minder sterk bewijs, ook geadviseerd bij de behandeling van patiënten met een licht verlaagde ejectiefractie (HFmrEF). Bij de behandeling van hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) lijkt een belangrijke rol weggelegd te zijn voor SGLT2-remmers.

Onderzoek naar de behandeling van hartfalen over het gehele continuüm van ejectiefracties, maar met name HFmrEF en HFpEF, blijft gewenst. Aandacht voor de specifieke etiologie van hartfalen is noodzakelijk om de individuele patiënt met hartfalen een behandeling op maat te kunnen geven.