Nieuwe antitrombotica bij atriumfibrilleren

Atriumfibrilleren is de meest voorkomende chronische ritmestoornis. Deze wordt vooral gezien bij ouderen. 1 op de 200 Nederlanders heeft atriumfibrilleren en boven de 80 jaar zelfs 1 op de 15. Palpitaties en verminderde inspanningstolerantie zijn de meest voorkomende verschijnselen, en langetermijngevolgen bestaan vooral uit hartfalen en trombo-embolieën. Deze laatste komen meestal voor in de vorm van een herseninfarct en worden per jaar bij 1 op de 20 patiënten gezien. Trombo-embolieën kunnen effectief worden bestreden door toepassing van orale antistolling middels coumarinederivaten: acenocoumarol of fenprocoumon. Deze worden ook wel vitamine K-antagonisten genoemd. Het risico op beroerte wordt erdoor met meer dan 60% teruggebracht.

Nadelen van de vitamine K-antagonisten Door middel van vitamine K-antagonisten, toegediend met een streefwaarde van de ‘international normalized ratio’ (INR) van 2,0-3,0, wordt het risico op trombo-embolieën met bijna 70% teruggebracht ten opzichte van de situatie zonder antitrombotische behandeling.1 Dit gaat evenwel gepaard met een aanzienlijk risico van 1-3% per jaar op ernstige bloedingen. De ernstigste bloeding als gevolg van behandeling met vitamine K-antagonisten bij atriumfibrilleren is de hersenbloeding. Derhalve worden deze middelen alleen voorgeschreven aan patiënten met een hoog tromboserisico. Dit risico wordt ingeschat aan de hand van de zogenaamde CHADS2-score, zoals recent in dit tijdschrift uiteengezet (zie uitlegkader).2 Een score van 2 of hoger is een indicatie voor behandeling met vitamine K-antagonisten.

Vitamine K-antagonisten hebben het nadeel van de noodzakelijke frequente monitoring van de antistollingsgraad door middel van de INR. Deze metingen bij de trombosediensten zijn belastend voor de patiënt. Zelfmonitoring is een aantrekkelijke optie,3 maar dit wordt relatief weinig toegepast, door minder dan 10% van de patiënten in Nederland.

Er is derhalve een speurtocht op gang gekomen naar antitrombotische geneesmiddelen die dezelfde bescherming bieden tegen trombo-embolie bij atriumfibrilleren, maar waarbij geen monitoring door trombosediensten nodig is en die mogelijk een beter veiligheidsprofiel hebben.

Een alternatief voor orale antistollingsmiddelen zouden de subcutaan toegediende laagmoleculaire heparines kunnen zijn. Die zijn gebruiksvriendelijk doordat zij geen monitoring behoeven. Bloedplaatjesaggregatieremmers zouden ook een alternatief kunnen zijn.4 Dubbele antiplaatjestherapie door middel van acetylsalicylzuur én clopidogrel heeft een nog krachtiger antiplaatjeseffect en wordt, buiten het atriumfibrilleren, veel toegepast bij patiënten met hart- en vaatziekten.5

In dit overzichtsartikel bespreek ik nieuwe therapeutische mogelijkheden bij patiënten met atriumfibrilleren.

De werking van de nieuwe antitrombotica

Pathofysiologie De stolling wordt aangezet door de aggregatie van bloedplaatjes en door de activatie van de stollingscascade. Deze activatie geschiedt door een trage bloedstroom (intrinsieke route) of door weefselbeschadiging (extrinsieke route; figuur). Vitamine K-antagonisten remmen de aanmaak in de lever van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren II (protrombine), VII, IX en X. Hierdoor worden de intrinsieke en de extrinsieke route geremd, evenals de laatste gemeenschappelijke route (‘final common pathway’) van de stollingscascade en daarmee de omzetting van protrombine in trombine. Door vitamine K-antagonisten wordt zo de vorming van fibrine vanuit fibrinogeen bemoeilijkt. De werking van vitamine K-antagonisten komt traag op gang, dat wil zeggen pas na enkele dagen, doordat de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren een lange halfwaardetijd hebben. En ook houdt daardoor de ontstolling enige dagen aan na staken van de therapie.

Directe trombineblokkers Er zijn geneesmiddelen ontwikkeld, die direct de werking van trombine blokkeren, de zogenaamde directe trombineblokkers. Ze stimuleren dus niet het natuurlijke antitrombine III zoals al de dan niet laagmoleculaire heparines, maar werken direct op het trombinemolecuul. Deze middelen zijn bekend als de recombinant-vervaardigde hirudine-derivaten, die intraveneus moeten worden toegepast. Sinds enige tijd zijn ook synthetische middelen geproduceerd, die de ‘active site’ van het trombinemolecuul blokkeren. Het bekendste voorbeeld is het geneesmiddel melagatran. Hiervan is een orale variant genaamd ximelagatran geproduceerd. Daarnaast is later de eveneens synthetische directe orale trombineblokker dabigatran ontwikkeld.6

Directe blokkers van factor Xa Nog recenter zijn de orale directe remmers van factor Xa rivaroxaban,6,7 apixaban en edoxaban in evaluatie genomen. Zij remmen de geactiveerde eerste component van de final common pathway van de stollingscascade in zijn activiteit. Men moet bedenken, dat één molecuul geactiveerd factor X kan leiden tot de activatie van honderden trombinemoleculen. Het lijkt derhalve mogelijk en aantrekkelijk de final common pathway van de stollingscascade op een zo hoog mogelijk aangrijpingspunt te remmen. Orale factor Xa-remmers lijken evenwaardig aan laagmoleculaire heparine bij preventie van veneuze trombo-embolie na orthopedische ingrepen,8-12 maar een nadere klinische plaatsbepaling is dringend gewenst.13

Zowel trombine- als factor Xa-blokkers oefenen hun werking al binnen 1 h na inname volledig uit en na het staken van de therapie is hun werking na 24 h verdwenen. Er is echter geen antidotum bekend dat hun werking onmiddellijk neutraliseert.

Recent onderzoek met de nieuwe antitrombotica bij atriumfibrilleren

Antiplaatjestherapie inferieur In verschillende trials bij patiënten met atriumfibrilleren is acetylsalicylzuur vergeleken met vitamine K-antagonisten en daarin bleek het inferieur te zijn voor de preventie van trombo-embolie.1 Maar ook dubbele antiplaatjestherapie met acetylsalicylzuur en clopidogrel is minder effectief gebleken dan vitamine K-antagonisten en heeft hetzelfde bloedingsrisico.14 Derhalve lijken bloedplaatjesaggregatieremmers geen alternatief voor patiënten die vitamine K-antagonisten moeten gebruiken ter preventie van trombo-embolie bij atriumfibrilleren. Alleen als er contra-indicaties zijn voor vitamine K-antagonisten bij hoog-risicopatiënten, kan acetylsalicylzuur plus clopidogrel een effectief alternatief zijn, maar dit gaat wel gepaard met aanzienlijk meer bloedingen dan met acetylsalicylzuur alleen.15

Pentasachariden De subcutane ‘super-laagmoleculaire’ heparines zijn de pentasachariden. De pentasacharide idraparinux, die eenmaal wekelijks kan worden gegeven, is ook geëvalueerd tegenover vitamine K-antagonisten. Hierbij bleek idraparinux vitamine K-antagonisten te verslaan in effectiviteit, maar het aantal hersenbloedingen, dat werd veroorzaakt door idraparinux, was onaanvaardbaar hoog ten opzichte van vitamine K-antagonisten.16 Mogelijk is dit veroorzaakt doordat er geen antidotum voor idraparinux voorhanden is.

Ximelagatran: verlaten De orale trombineblokker ximelagatran is uitvoerig getest ter preventie van trombo-embolie bij atriumfibrilleren in de SPORTIF-trials bij ruim 7300 patiënten.17 Deze studies lieten duidelijk zien dat een orale directe trombineblokker een alternatief vormt voor vitamine K-antagonisten. Ximelagatran was op zijn minst even effectief in het voorkómen van trombo-embolie en het bloedingrisico was lager. Het middel bleek echter hepatotoxisch, waarna de verdere ontwikkeling is stopgezet.

Dabigatran: gunstige resultaten Onlangs werden resultaten van het zogenaamde RE-LY-onderzoek gepubliceerd waarbij de orale directe trombineblokker dabigatran dubbelblind in 2 doseringen (150 mg 2 dd en 110 mg 2 dd) gedurende 2 jaar werd vergeleken met ongeblindeerd (‘open label’) toegediende vitamine K-antagonisten (streef-INR: 2-3) ter preventie van trombo-embolie bij atriumfibrilleren bij 18.113 patiënten met een gemiddelde CHADS2-score van 2,0.18 Dit middel bleek het risico van trombo-embolie – bij de meeste patiënten ging het om een herseninfarct – te verlagen van 1,7% per jaar met vitamine K-antagonisten naar 0,8% per jaar met de hoge dosis dabigatran (p < 0,001) en naar 1,2% per jaar met de lage dosis (p = 0,34). Opvallend was ook dat bloedingscomplicaties lager waren met beide doses dabigatran. Het risico op hersenbloeding werd verminderd van 0,7% per jaar met vitamine K-antagonisten tot 0,3% per jaar (p < 0,001) met de hoge en tot 0,2% per jaar (p < 0,001) met de lage dosis dabigatran.

Het middel ging wel gepaard met een niet-significant hoger risico op hartinfarct (0,7% per jaar voor beide doses tegen 0,5% per jaar met vitamine K-antagonisten) en op maagbloeding (1,5% per jaar voor de hoge (p < 0,001) en 1,2% per jaar voor de lage dosis (p = 0,43) tegenover 1% per jaar met vitamine K-antagonisten.

Met andere woorden: ten opzichte van vitamine K-antagonisten leidt een hoge dosis dabigatran op elke 2 voorkómen herseninfarcten en 1 voorkómen hersenbloeding tot 3 extra maagbloedingen en wellicht 1 extra hartinfarct. Voor de lage dosis dabigatran werden deze complicaties van de therapie bij het voorkómen van hersenbloeding niet gezien. Ten slotte werd er geen verschil in sterfte en leverenzymafwijkingen waargenomen met dabigatran.

Op dit moment lopen 3 grote onderzoeken met orale directe factor Xa-blokkers ter voorkoming van trombo-embolie bij patiënten met atriumfibrilleren (zie tabel 1).19 Het gaat hier om ruim 50.000 patiënten, die dubbelblind worden gerandomiseerd naar een orale directe factor Xa-blokker of vitamine K-antagonisten met een streef-INR tussen 2 en 3. Als deze onderzoeken ook positief resultaat opleveren, kan worden gekozen uit een aantal nieuwe orale antistollingsmiddelen ter preventie van trombo-embolie bij patiënten met atriumfibrilleren.

Mogelijkheden voor de nieuwe orale antistollingsmiddelen in plaats van de vitamine K-antagonisten bij atriumfibrilleren

De resultaten met dabigatran ter preventie van trombo-embolie bij atriumfibrilleren zijn relatief gunstig te noemen. De eenvoud en patiëntvriendelijkheid van de therapie en de aangetoonde effectiviteit en relatieve veiligheid lijken aantrekkelijk voor de dagelijkse praktijk. Maar één zwaluw maakt zeker nog geen zomer. Antitrombotica moeten door patiënten met atriumfibrilleren in principe levenslang worden gebruikt, in tegenstelling tot voor preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie. Daarom moet de veiligheid van dabigatran op de lange termijn nog worden geëvalueerd, terwijl wij die van vitamine K-antagonisten al goed kennen. Bovendien zal het concept van een behandelingsstrategie die geen INR-monitoring meer behoeft nog verder moeten worden bewezen met de 3 grote, bovengenoemde, nog lopende onderzoeken. Ook het toegenomen risico van een hoge dosis dabigatran op maagbloeding ten opzichte van vitamine K-antagonisten moet verder worden onderzocht.

De open-label-vergelijking met vitamine K-antagonisten in het RE-LY-onderzoek heeft vragen opgeroepen ten aanzien van de betrouwbaarheid van minder harde uitkomsten zoals bloedingen. Patiënten en artsen die weten wat voor medicatie wordt toegediend, letten misschien extra op bepaalde klachten. De lopende onderzoeken zijn dubbelblind en hebben dit euvel derhalve niet. Tevens blijven er vraagtekens bestaan hoe te handelen bij ernstige bloedingen of spoedoperaties, omdat de stollingsstatus met de nieuwe medicamenten niet goed kan worden vastgesteld. Dit hebben deze middelen gemeen met bloedplaatjesaggregatieremmers. De potentiële voor- en nadelen van de nieuwe orale antistollingsmiddelen zijn weergegeven in tabel 2.

Ten slotte, vele tienduizenden patiënten in Nederland zijn goed ingesteld op vitamine K-antagonisten ter preventie van trombo-embolie bij atriumfibrilleren. Het is veel te vroeg om al deze patiënten om te zetten op dabigatran om bovengenoemde redenen. Dit kan anders liggen bij patiënten die voor het eerst in aanmerking komen voor orale antistollingsmiddelen bij atriumfibrilleren. Uit subgroepanalyse van het RE-LY-onderzoek bleken zij hetzelfde profijt van dabigatran te hebben als patiënten die eerder al vitamine K-antagonisten gebruikten. Ook patiënten die niet goed in te stellen zijn op vitamine K-antagonisten, of die niet of niet meer gecontroleerd willen worden door de trombosediensten, lijken kandidaten voor omzetting. Om ongecontroleerde toepassing te voorkomen, is voorgesteld informatie over en een eventuele introductie van de nieuwe antitrombotica via onder andere de trombosediensten te laten verlopen,20 zoals dat destijds ook geschiedde met de invoering van de zelfmonitoring van de INR.

Voor alle duidelijkheid: patiënten met kunstkleppen of een indicatie voor vitamine K-antagonisten ter preventie van systemische trombo-embolie anders dan atriumfibrilleren vallen buiten deze beschouwing.

Conclusie

Het lijkt erop, dat de vertrouwde vitamine K-antagonisten, die zo effectief zijn gebleken bij de preventie van trombo-embolie en beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, concurrentie gaan krijgen van de orale directe blokkers van trombine en van factor Xa. De complexiteit en het bloedingsrisico van de therapie met vitamine K-antagonisten zullen het mogelijk gaan afleggen tegen de vermeende eenvoud en naar verwachting betere veiligheid van de nieuwe middelen. Maar eerst zal het concept van de eenvoud verder moeten worden bewezen met de lopende trials, voordat deze ongetwijfeld kostbare middelen de bestaande strategie van vitamine K-inhibitie kunnen vervangen bij patiënten met atriumfibrilleren.

Uitleg

CHADS2-score

De CHADS2-score wordt gebruikt om het risico op arteriële trombo-embolie te bepalen. Deze score omvat de volgende risicofactoren: congestief hartfalen (C), hypertensie (H), leeftijd (‘age’ (A)), diabetes mellitus (D) en eerdere ‘transient ischaemic attack’ of beroerte (‘stroke’ (S)). Aan elk van de risicofactoren wordt 1 punt toegekend, uitgezonderd de risicofactor S (2 punten); de som bepaalt de CHADS2-score.

Leerpunten

• Orale antistollingstherapie met vitamine K-antagonisten vormt de basis van de bescherming tegen trombo-embolie bij patiënten met atriumfibrilleren

• Alternatieve antistollingsmiddelen, zoals de orale directe blokkers van trombine en van factor Xa, kunnen mogelijk gemakkelijker zijn in het gebruik, zonder INR-monitoring en zonder dat de effectiviteit en de veiligheid in het gedrang komen.

• De eerste berichten wijzen erop, dat deze nieuwe middelen bij atriumfibrilleren op zijn minst even doeltreffend, en mogelijk veiliger zijn dan vitamine K-antagonisten.