Niet te missen signalen van primaire amenorroe

Maandverband met een vraagteken erop
Mariëtte B. van Ravenhorst
Eveline J. Roos
Ellen M.N. Bannink
Babette A.M. Braams
Gerdine A. Kamp
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2022;166:D5842
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

We spreken van primaire amenorroe wanneer de eerste menstruatie, de menarche, niet optreedt vóór de 16e verjaardag of ≥ 5 jaar na het begin van de borstontwikkeling, de thelarche.1,2 De differentiaaldiagnose is uitgebreid waarbij de indeling in 4 compartimenten handvatten geeft voor het diagnostisch traject, ook al bij meisjes < 16 jaar (tabel). Aan de hand van 4 casussen bespreken wij de niet te missen signalen van primaire amenorroe vóór de leeftijd van 16 jaar.

Kernpunten
  • Primaire amenorroe is het uitblijven van de menarche bij een patiënte > 16jaar.
  • De diagnose roept veel vragen bij patiënten op over de vruchtbaarheid en de groei.
  • Kennis van de oorzaken van primaire amenorroe – die worden verdeeld in 4 compartimenten – en kennis van de niet te missen signalen is essentieel bij de beoordeling of verwijzing van een patiënte < 16 jaar zinvol is.
  • Door een goede samenwerking tussen de huisarts, kinderarts en gynaecoloog verloopt het diagnostisch en therapeutisch traject efficiënt, zonder te veel belasting voor het adolescente meisje.
  • Vaginale inspectie moet bij voorkeur eenmalig worden verricht door een arts die daarin ervaren is en het onderzoek goed kan interpreteren.
  • Bij het aanvullend onderzoek van een patiënte met amenorroe hoort de interpretatie van de puberteitsontwikkeling in relatie tot de groei en de skeletleeftijd.

artikel

Tabel
Meest voorkomende oorzaken van primaire amenorroe per compartiment1
Overzicht van de oorzaken, de geschatte prevalentie en niet te missen signalen bij anamnese en lichamelijk onderzoek
Tabel | Meest voorkomende oorzaken van primaire amenorroe per compartiment1 | Overzicht van de oorzaken, de geschatte prevalentie en niet te missen signalen bij anamnese en lichamelijk onderzoek

Patiënt A, een meisje van 17 jaar en 7 maanden, werd door de huisarts verwezen naar de gynaecoloog vanwege primaire amenorroe en cyclische buikpijn (regelmatig terugkerende buikpijn conform de menstruatiecyclus). De thelarche had ze rond de leeftijd van 13 jaar. Haar puberteitsontwikkeling volgens Tanner was M4P4 (schaal van 1-5; M staat voor borstontwikkeling; P staat voor pubisbeharing). Bij inspectie van de genitalia externa zagen wij een bomberend hymen (figuur 1c). De groeicurve liet een normale groei zien richting de streeflengte (figuur 2a). We dachten aan een hymen imperforatus met in de differentiaaldiagnose een partiële vaginale agenesie of transversaal vaginaal septum. De abdominale echo liet geen afwijkingen zien van de genitalia interna; onder de uterus was een cysteuze massa zichtbaar van 12,5 bij 7 cm, meest passend bij een hematocolpos.

Figuur 1
Inspectie van de vrouwelijke genitalia externa
Figuur 1 | Inspectie van de vrouwelijke genitalia externa
Weergave van (a) een niet afwijkend prepuberaal genitaal, (b) een niet afwijkend puberaal genitaal, (c) een bomberend hymen en (d) een blindeindigende vaginaopening. Beeld: D. van Ravenhorst-Blotenburg.
Figuur 2
Groeicurves van de patiënten
Figuur 2 | Groeicurves van de patiënten
Groeicurves van (a) patiënt A, (b) patiënt B, (c) patiënt C en (d) patiënt D, met de leeftijd in jaren op de x-as en lengte in centimeters op de y-as. De groei is aangegeven met een zwarte lijn. De blauwe lijn is de streeflengte die berekend is op basis van de lengte van de ouders. De rode punt geeft de skeletleeftijd weer. Wanneer de skeletleeftijd achterloopt bij de kalenderleeftijd, neemt de verwachte eindlengte toe. Het moment waarop patiënt C een epifysiodese onderging is aangegeven met een asterisk (*).

Patiënt B, een meisje van 15 jaar en 11 maanden, werd door de huisarts verwezen naar de kinderarts vanwege primaire amenorroe en ‘flushes’ (plotselinge roodheid van het gezicht en de hals). Sinds 3 maanden kreeg ze frequente aanvallen van een warm gevoel gedurende enkele seconden, zonder hartkloppingen, angst of uitlokkende factoren. In de anamnese viel het ons op dat patiënte 1 maand eerder op de SEH was geweest vanwege acute pijn links onder in de buik. Thelarche was opgetreden rond de leeftijd van 12 jaar. De puberteitsontwikkeling was in stadium M4P5, zonder aanwijzingen van hyperandrogenisme (bloeddruk: 125/65 mmHg; hartfrequentie: 64 slagen /min). Bij inspectie van de genitalia externa zagen wij een blind eindigende vagina, zonder hymen en labia minora, met een normale clitoris en labia majora (figuur 1d). De groeicurve liet geen verwachte afbuiging zien passend bij het puberteitsstadium M4P5; de skeletleeftijd liep 2 jaar achter (figuur 2b).

Laboratoriumonderzoek liet een verhoogde concentratie van het follikelstimulerend hormoon (FSH) (90,0 IU/l; referentiewaarden: 1,5-8 IU/l) en het luteïniserend hormoon (LH) (21,0 IU/l; referentiewaarden: 1,5-8 IU/l) in het bloed zien en een verlaagde oestradiolconcentratie (< 0,09 nmol/l; referentiewaarden: 0,05-1,3 nmol/l). De uitslag van het chromosomenonderzoek was 46XX. Bij abdominale echografie kwamen de ovaria niet à vue en was er twijfel over de aanwezigheid van de uterus. Ook op een MRI-scan van het abdomen was de uterus niet herkenbaar. Het linker adnex was vergroot en bevatte een uniloculaire gesluierde cyste met een diameter van 4,6 cm. Het rechter adnex was niet goed afgrensbaar. Vanwege ovarieel falen behandelde wij patiënte met een oestrogeen. Op een MRI-scan van het abdomen was 6 maanden na het begin van de behandeling de uterus eveneens niet zichtbaar en was er twijfel over de aanwezigheid van de vagina. Het linker adnex was gefibroseerd en het rechter adnex was afwezig.

Patiënt C, een meisje van 14 jaar en 10 maanden, werd naar de kinderarts verwezen vanwege een lange lengte en primaire amenorroe. Ze wilde niet langer worden dan 185 cm, ze had anosmie en er was stagnatie van de borstontwikkeling (M2P3). Bij inspectie van de genitalia externa zagen wij enige oestrogenisatie (figuur 1b). De groei was ruim boven de streeflengte en de skeletleeftijd liep 2,5 jaar achter, waarmee de voorspelde eindlengte uitkwam op 195 cm (figuur 2c). Laboratoriumonderzoek liet een verlaagde FSH- (0,4 IU/l) en LH- (< 0,1 IU/l) en oestradiolconcentratie (< 0,09 nmol/l) in het bloed zien. Een MRI-scan van het cerebrum liet een niet afwijkende (adeno)hypofyse zien.

Patiënte D, een meisje van 16 jaar en 7 maanden, werd door de huisarts naar de kinderarts verwezen vanwege een primaire amenorroe en een vertraagde puberteitsontwikkeling. Er waren geen aanwijzingen voor een eetstoornis of overmatig sporten. In de familieanamnese waren geen aanwijzingen voor auto-immuunziekten, inflammatoire darmziekten en glutenintolerantie. Pubisbeharing begon op een leeftijd van 12 jaar, thelarche bij 16 jaar. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een tenger meisje, met een lage BMI (figuur 3). De puberteitsontwikkeling was M2P2 (bloeddruk: 120/69 mmHg; pols: 93 slagen /min). Bij inspectie van de genitalia externa zagen wij een prepuberaal, niet afwijkend genitaal (figuur 1a). De skeletleeftijd liep 4 jaar achter (figuur 2d). Laboratoriumonderzoek liet een verlaagde FSH- (2,0 IU/l), LH- (< 0,2 IU/l) en oestradiolconcentratie (< 0,09 nmol/l) in het bloed zien. De overige laboratoriumuitslagen waren: Hb 8,7 mmol/l; trombocyten 267 x 109/l; leucocyten 5,0 x 109/l; thyroïdstimulerend hormoon (TSH) 2,2 mU/l; vrij T4 10 pmol/L. Coeliakiescreening negatief en calprotectineconcentratie in de feces was verlaagd.

Figuur 3
BMI-curve van patiënt D
Figuur 3 | BMI-curve van patiënt D
Een BMI-curve met de leeftijd in jaren op de X-as en de BMI op de Y-as. De groene band geeft een gezond gewicht aan; de onderste groene lijn is de grens tussen ondergewicht en ernstig ondergewicht. De BMI van patiënt D is aangegeven met een zwarte lijn.

Beschouwing

Fysiologie

De meest voorkomende oorzaken van primaire amenorroe worden ingedeeld in 4 compartimenten: compartiment 1 betreft anatomische afwijkingen van de Müllerse structuren, de vagina of het hymen; compartiment 2 de gonaden; compartiment 3 de hypofyse of hypothalamus; en compartiment 4 factoren die de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as beïnvloeden (zie tabel). Bij gezonde vrouwen leidt het gebalanceerde samenspel van deze 4 compartimenten tot een normale groei, puberteitsontwikkeling en menstruele cyclus, waardoor de vrouw uiteindelijk zwanger kan worden. De fysiologische puberteitsontwikkeling begint met de pulsgewijze afgifte van gonadotropine-‘releasing’-hormoon (GnRH) door de hypothalamus (compartiment 3), wanneer er sprake is van een evenwicht in omgevingsfactoren (compartiment 4). GnRH zet de hypofysevoorkwab aan tot afgifte van FSH en LH, wat vervolgens de ovaria stimuleert tot afgifte van oestrogeen (compartiment 2). Wanneer de oestrogeenconcentratie hoog genoeg is begint de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken en treedt uiteindelijk de menarche op, mits er geen anatomische afwijkingen zijn (compartiment 1).

De menstruatiecyclus heeft verschillende fasen. De cyclus begint met de folliculaire fase waarbij FSH zorgt voor de rekrutering en rijping van follikels en de productie van oestrogeen. Zodra de oestrogeenconcentratie hoog genoeg is en de dominante follikel is gevormd, wordt de hypofysevoorkwab gestimuleerd om een piek in de LH-concentratie te geven; het corpus luteum gaat progesteron produceren wat uiteindelijk leidt tot afname van de FSH-concentratie. Wanneer conceptie uitblijft involueert het corpus luteum waarna door een sterke daling van oestrogeen- en progesteronconcentratie het endometrium wordt afgestoten en de menstruatie optreedt.

De fysiologische puberteitsontwikkeling begint met de thelarche (M2) op een gemiddelde leeftijd van 10,7 jaar, gevolgd door stadium M3-4, waarbij de groeispurt plaatsvindt. Uiteindelijk treedt de menarche op, op een gemiddelde leeftijd van 13,1 jaar (figuur 4).3,4 Bij 90% van de meisjes treedt de menarche op vóór de leeftijd van 15 jaar. De puberteitsontwikkeling wordt multifactorieel beïnvloedt, onder meer door genetische factoren, de BMI en de etniciteit.5

Figuur 4
Puberteitsontwikkeling
Figuur 4 | Puberteitsontwikkeling
Weergave van (a) de puberteitsstadia volgens Tanner en (b) de gemiddelde leeftijd waarop de puberteitsstadia en de groeispurt optreden bij Nederlandse meisjes.4-6 M-stadium = het stadium van de borstontwikkeling; P-stadium = het stadium van de pubisbeharing.

Signalen bij anamnese en lichamelijk onderzoek

Deze casuïstiek illustreert dat primaire amenorroe ook bij meisjes < 16 jaar kan wijzen op onderliggende problematiek wanneer er bijkomende signalen, zoals cyclische buikpijn, flushes, anosmie, stagnerende puberteitsontwikkeling met progressieve lengtegroei of een ernstig ondergewicht. De tabel geeft een overzicht van deze niet te missen signalen en beschrijft de differentiaaldiagnose per compartiment.

Bij inspectie van de genitalia externa moet naast de beoordeling van de anatomie (de grootte van de clitoris, de plaats van de urethra-opening en het aspect van het hymen of de vaginaopening) ook gelet worden op de mate van oestrogenisatie; het slijmvlies wordt dikker en lichter van kleur onder invloed van oestrogeen (zie figuur 1). Figuur 5 geeft handvatten voor aanvullend onderzoek en zinvolle verwijzing naar de tweede lijn.

Figuur 5
Rol van de huisarts, kinderarts en gynaecoloog bij primaire amenorroe
Figuur 5 | Rol van de huisarts, kinderarts en gynaecoloog bij primaire amenorroe
Stroomdiagram van de diagnostiek en behandeling van adolescente meisjes met primaire amenorroe.LH = luteïniserend hormoon; FSH = follikelstimulerend hormoon; E2 = oestradiol; T = testosteron; AD = androsteendion; TSH = thyroïdstimulerend hormoon; FT4 = vrije fractie thyroxine; NVK = Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde.* Afhankelijk van regionale verwijsafspraken.‡ Overweeg de diagnose ‘polycysteusovariumsyndroom’ bij ernstige acne en hirsutisme.6

Oorzaken van primaire amenorroe

Compartiment 1

Anatomische afwijkingen van de Müllerse structuren, de vagina of het hymen worden tot compartiment 1 gerekend. Bij afwijkingen in compartiment 1 is de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as intact en zijn er fysiologische FSH- en LH-concentraties aanwezig in het bloed. De puberteitsontwikkeling en de groei zijn niet afwijkend. Afhankelijk van de anatomische afwijking, die met een echo of MRI-scan van de onderbuik kan worden vastgesteld, is er wel of geen menstruatiecyclus. De beoordeling van de MRI-scan is echter complex; het kan onduidelijk zijn of de uterus afwezig is, of dat er sprake is van een infantiele uterus die niet tot ontwikkeling is gekomen door de afwezigheid van oestrogeen. Daarom moet het beeldvormend onderzoek worden beoordeeld door een ervaren kinderradioloog en een kindergynaecoloog (vaak in een derdelijnscentrum).

Met een progesteronbelastingtest kan worden gedifferentieerd tussen anatomische en niet-anatomische oorzaken van primaire amenorroe. Daarbij moet de patiënt vóór de test wel zijn blootgesteld aan oestrogeen, aangezien het endometrium alleen onder invloed van oestrogeen progesteronreceptoren kan ontwikkelen; alleen wanneer er progesteronreceptoren aanwezig zijn kan er bloeding van het endometrium optreden bij een progesteronbelastingtest.

Compartiment 2

Afwijkingen aan de gonaden kunnen primair of secundair zijn. De aansturing vanuit de hypothalamus en hypofyse is niet afwijkend, maar door een uitblijvende oestrogeenproductie treedt er geen negatieve feedback op, met een verhoogde FSH- en LH-concentratie als gevolg (hypergonadotroop hypogonadisme). Bij primair ovarieel falen leidt de hypo-oestrogene status tot uitblijven van secundaire geslachtskenmerken en de menarche en een vertraagde sluiting van de epifysairschijven. De groei buigt niet af en de skeletleeftijd blijft achterlopen.

Compartiment 3

Bij disfunctie van de hypofyse of de hypothalamus is de FSH- en LH-concentratie verlaagd, net als de oestrogeenconcentratie (hypogonadotroop hypogonadisme). Hierdoor blijft puberteitsontwikkeling uit, en dus ook de menarche, en sluiten de epifysairschijven vertraagd. Als gevolg daarvan buigt de lengtegroei niet af en blijft de skeletleeftijd achterlopen.

Compartiment 4

Bij een intact hypothalamus-hypofyse-ovarium-as kunnen omgevingsfactoren de fysiologische puberteitsontwikkeling en menstruatiecyclus verstoren, waarbij het effect afhankelijk is van het moment waarop de omgevingsfactor optreedt. Daarbij is de FSH- en LH-concentratie verlaagd. Wanneer de omgevingsfactor wordt opgeheven, herstelt doorgaans de hormonale balans.

Terug naar de patiënten

Patiënt A

Bij patiënt A was er sprake van een hymen imperforatus (compartiment 1). Een progesteronbelastingtest was niet nodig om de diagnose te kunnen stellen. Wij behandelden patiënte met een hymenectomie, die ongecompliceerd verliep en waarbij 300cc oud bloed afliep. Na de behandeling had patiënte geen cyclische buikpijn meer, had zij een niet afwijkende menstruatiecyclus met uitvloed en verdwenen haar zorgen omtrent de fertiliteit.

Patiënt B

Bij patiënt B was er sprake van verworven ovarieel falen in combinatie met het Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-syndroom (compartiment 2). Deze casus illustreert hoe tabel 1 een praktische leidraad geeft voor de diagnostiek bij niet te missen signalen van amenorroe uit zowel compartiment 1 als 2. Het feit dat patiënte B puberteitsstadium M4 had, geeft aan dat de hypo-oestrogene status recentelijk is ontstaan door een verworven ovarieel falen. De oorzaak van het ovarieel falen blijft onbekend: een dubbelzijdige torsie van de ovaria of een vervroegde definitieve uitputting van een zeer beperkte eicelvoorraad of een combinatie van beide. De flushes verdwenen nadat wij haar behandelden met een oestrogeen. Wij lichtten patiënte en haar ouders in over de anatomische afwijking van uterus en vagina en haar postmenopauzale status. Ook bespraken wij de mogelijkheid van de operatieve constructie van een neovagina.

Patiënt C

Bij patiënt C werd het syndroom van Kallmann vastgesteld op basis van het klinisch beeld (compartiment 3). De diagnose kon bij haar niet worden aangetoond met genetisch onderzoek, zoals bij 50% van de patiënten het geval is. Wij behandelden patiënte medicamenteus om de puberteit te induceren en zij onderging een epifysiodese, met als resultaat dat de voorspelde eindlengte werd gereduceerd. Deze casus illustreert dat verwijzing van meisjes met amenorroe ook vóór de leeftijd van 16 jaar van belang is.

Patiënt D

Bij patiënt D werd de primaire amenorroe veroorzaakt door ondergewicht en onvoldoende intake – factoren die de functie van de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as beïnvloeden (compartiment 4) – in combinatie met een familiaire aanleg voor een vertraagde puberteitsontwikkeling. Wij verwezen patiënte naar een diëtist en bij poliklinische controle verbeterde haar BMI en herstelde de puberteitsontwikkeling, met als gevolg dat de menarche 2 jaar later spontaan optrad.

Rol van huisarts, kinderarts en gynaecoloog

Verwijzing naar de tweede lijn

In de huidige NHG-standaard wordt geadviseerd om bij afwijkende bevindingen en amenorroe op de leeftijd van 14 of 15 jaar te verwijzen naar de tweede lijn.2 Voor de huisarts is de complete anamnese en volledig lichamelijk onderzoek bij een patiënte met primaire amenorroe vaak complex. Zo zijn de herkenning van niet te missen signalen, beoordeling van de puberteitsontwikkeling in relatie tot de lengtegroei en een betrouwbare inspectie van de vagina vaak niet eenvoudig. Dit artikel helpt de huisarts om op basis van gerichte gegevens uit de anamnese en het algemeen lichamelijk onderzoek, inclusief de puberteitsstagering volgens Tanner, te beoordelen of verwijzing naar de tweede lijn geïndiceerd is (tabel en figuur 5a). Is er sprake van primaire amenorroe of zijn er niet te missen signalen van primaire amenorroe vóór de leeftijd van 16 jaar dan kan de patiënte verwezen worden naar de kinderarts of gynaecoloog, afhankelijk van de regionale verwijsafspraken.

Rolverdeling

Figuur 4 geeft een voorstel voor een diagnostisch traject. De huisarts kan al aanvullend onderzoek inzetten. Wij stellen voor om de inspectie van de genitalia externa alleen te verrichten in ervaren handen en niet onnodig te herhalen. De kinderarts beoordeelt vaak de groei en de puberteit, terwijl de (kinder)gynaecoloog meestal het beeldvormend onderzoek van de inwendige genitalia interpreteert, al dan niet samen met kinderradioloog.1 Door goede samenwerking tussen de huisarts, kinderarts en (kinder)gynaecoloog verloopt het diagnostisch traject efficiënt, zonder het adolescente meisje te veel te belasten.

Er is goede patiëntinformatie beschikbaar voor meisjes die niet ongesteld worden (zie QR-codes).8,9

Dames en Heren, primaire amenorroe is een veelomvattend probleem waarbij zowel de huisarts, de kinderarts en gynaecoloog betrokken zijn. Kennis van de differentiaaldiagnose, de niet te missen signalen, de interpretatie van de puberteitsontwikkeling in relatie tot de groei en de inspectie van de genitalia externa dragen allemaal bij aan een efficiënt diagnostisch traject, zonder te veel belasting voor het adolescente meisje.

Literatuur
  1. Richtlijn Primaire amenorroe. Utrecht; Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 2020.
  2. NHG-Standaard Amenorroe. Utrecht: NHG; 2018.
  3. Mul D, Fredriks AM, van Buuren S, Oostdijk W, Verloove-Vanhorick SP, Wit JM. Pubertal development in The Netherlands 1965-1997. Pediatr Res. 2001;50:479-86. doi:10.1203/00006450-200110000-00010. Medline
  4. Talma H, Schönbeck Y, van Dommelen P, Bakker B, van Buuren S, Hirasing RA. Trends in menarcheal age between 1955 and 2009 in the Netherlands. PLoS One. 2013;8:e60056. doi:10.1371/journal.pone.0060056. Medline
  5. Fredriks AM, van Buuren S, Jeurissen SE, Dekker FW, Verloove-Vanhorick SP, Wit JM. Height, weight, body mass index and pubertal development reference values for children of Turkish origin in the Netherlands. Eur J Pediatr. 2003;162:788-93. doi:10.1007/s00431-003-1292-x. Medline
  6. Richtlijn Prematuur ovarieel falen, diagnostiek en behandeling. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 2001
  7. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, et al; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2018;110:364-79. doi:10.1016/j.fertnstert.2018.05.004. Medline
  8. Niet ongesteld in de pubertijd. www.tergooi.nl/patienteninformatie/niet-ongesteld-in-puberteit, geraadpleegd op 18 november 2021.
  9. Podcast 3x7 Bij de dokter. Amenorroe = ‘Nog niet of niet meer ongesteld’. https://soundcloud.com/user-320824111/amenorroe-nog-niet-of-niet-meer-ongesteld, geraadpleegd op 18 november 2021.
Auteursinformatie

Tergooi, Blaricum: Afd. Kindergeneeskunde: dr. M.B. van Ravenhorst, aios; dr. E.M.N. Bannink en dr. G.A. Kamp, kinderartsen. Afd. Gynaecologie: dr. E.J. Roos en dr. B.A.M. Braams, gynaecologen.

Contact G.A. Kamp (gkamp@tergooi.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Mariëtte B. van Ravenhorst ICMJE-formulier
Eveline J. Roos ICMJE-formulier
Ellen M.N. Bannink ICMJE-formulier
Babette A.M. Braams ICMJE-formulier
Gerdine A. Kamp ICMJE-formulier
Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Huisartsgeneeskunde
Heb je nog vragen na het lezen van dit artikel?
Check onze AI-tool en verbaas je over de antwoorden.
ASK NTVG

Ook interessant

Reacties