Metabole botafwijkingen bij maag-, darm- en leverziekten

Een groot aantal ziekten van het maag-darmkanaal en de lever kan aanleiding geven tot het ontstaan van metabole botziekten. Enkele steeds terugkerende mechanismen spelen daarbij een rol; een belangrijke plaats wordt hierbij ingenomen door stoornissen van de vitamine-D-stofwisseling en de intestinale resorptie van calcium, maar ook door het gebruik van medicamenten ter behandeling van de onderliggende afwijking - met name corticosteroïden.

In dit artikel bespreken wij de belangrijkste mechanismen voor het ontstaan van metabole botafwijkingen en tevens geven wij een overzicht van de geschatte frequentie waarmee deze afwijkingen voorkomen bij de verschillende ziekten van het maag-darmkanaal en de lever. Bovendien gaan wij kort in op de preventie en de behandeling.

pathofysiologische mechanismen

Osteoporose en osteomalacie

Vitamine D en calcium vervullen een centrale rol bij het ontstaan van botziekten ten gevolge van maag-, darm- en leveraandoeningen. Door een tekort aan vitamine D of calcium kunnen in het skelet afwijkingen ontstaan variërend van osteoporose tot manifeste osteomalacie (figuur).1-8

Bij vitamine-D-deficiëntie of malabsorptie van calcium zal er initieel sprake zijn van een toegenomen botombouwactiviteit ten gevolge van een secundaire hyperparathyreoïdie. Wordt in deze fase de vitamine-D-deficiëntie of de intestinale resorptie van calcium niet hersteld, dan zal het gebrek aan calcium op het niveau van het skelet leiden tot progressieve mineralisatiestoornissen met als uiteindelijk resultaat osteomalacie. De beperkte expositie aan zonlicht in Nederland zal met name in de wintermaanden een bestaande malabsorptie van vitamine D uit de voeding niet kunnen compenseren. Ook de genoemde secundaire hyperparathyreoïdie zal leiden tot een toegenomen vitamine-D-metabolisme, waardoor het tekort aan vitamine D alleen maar groter zal worden.

Bij de diagnostiek van metabole botziekten wordt veelal gebruikgemaakt van botdensitometrie (meestal ‘dual-energy X-ray’-absorptiometrie) om de botmineraaldichtheid te kwantificeren. Hiermee kan echter geen onderscheid gemaakt worden tussen enerzijds een verminderde hoeveelheid bot (osteoporose) en anderzijds een verminderde mineralisatie van de botmatrix (osteomalacie). Alleen door middel van histomorfometrisch pathologisch onderzoek van een botbiopt kunnen beide afwijkingen op een goede wijze worden onderscheiden.

Vitamine D

Vitamine D wordt in het distale deel van de dunne darm opgenomen. Aangezien vitamine D in vet oplosbaar is, zijn een normale exocriene pancreasfunctie en een normale functie van lever en galwegen noodzakelijk om een voor resorptie geschikt milieu te creëren. Bij aandoeningen die gepaard gaan met steatorroe is de resorptie van vitamine D duidelijk verminderd. Een aantal onderzoeken geeft aan dat 25-hydroxyvitamine D bij steatorroe beter wordt opgenomen dan de in de voeding aanwezige vitamine D.910 Echter, 25-hydroxyvitamine D is in Nederland niet als geregistreerd medicament beschikbaar.

Niet alleen bij lever-, galweg- en pancreasaandoeningen, maar ook na partiële gastrectomie (bij een Billroth-II-operatie kan het isoleren van de duodenumlis leiden tot inadequaat vermengen van gal en pancreasenzymen met de voeding) en bij inflammatoire darmziekten met aantasting (inclusief chirurgische resectie) van jejunum en ileum zoals bij de ziekte van Crohn, speelt malabsorptie van vitamine D een belangrijke rol.111-14 Bij colitis ulcerosa blijven de ontstekingsverschijnselen beperkt tot de dikke darm, en dan speelt dit mechanisme geen rol. Na opname wordt vitamine D gemetaboliseerd in de lever en de nier tot respectievelijk 25-hydroxyvitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D. Alleen ernstige leveraandoeningen kunnen leiden tot een verminderde 25-hydroxylering van vitamine D. Ook een verminderde synthese van vitamine-D-bindend eiwit en van albumine door de lever kan leiden tot stoornissen in het transport van vitamine D door de bloedbaan, waardoor de doelwitorganen (lever, nieren, huid, botten) mogelijk minder goed worden bereikt.1 Of de laatste twee mechanismen ook klinisch relevant zijn bij het ontstaan van metabole botafwijkingen bij maag-, darm- en leverziekten is overigens zeer de vraag.

Vitamine D en zijn metabolieten ondergaan ook een enterohepatische kringloop. Bij aandoeningen die leiden tot een verstoring van deze kringloop, zoals primaire biliaire cirrose, kan dit mede leiden tot vitamine-D-deficiëntie.1 Tevens is het zo dat patiënten met gastro-intestinale aandoeningen veelal als gevolg van hun ziekte weinig in de zon komen, waardoor hun expositie aan zonlicht beperkt is.

Calcium

De intestinale resorptie van calcium kan worden onderverdeeld in een actief en een passief transport. De actieve opname verloopt transcellulair en wordt in het eerste deel van de dunne darm met name gereguleerd door de actieve vitamine-D-metaboliet, 1,25-dihydroxyvitamine D. Bij een geringe calciuminneming is dit actieve transport de belangrijkste weg voor intestinale resorptie van calcium. Maag-, darm- en leverziekten die gepaard gaan met vitamine-D-deficiëntie leiden zodoende tot een verminderde actieve intestinale calciumopneming.

De paracellulaire passieve resorptie van calcium vindt meer distaal in de dunne darm plaats en geschiedt via diffusie. Met andere woorden: dit proces is afhankelijk van de hoeveelheid elementair calcium die uit de voeding beschikbaar is. Ontstekingsprocessen kunnen de diffusie van calcium in de darm verstoren.1516

Naast absorptie vindt er ook verlies van calcium in de darm plaats. Vooral bij patiënten met coeliakie bestaat er een verlies van calciumbevattende darmepitheelcellen.17-19 Veelal is bij coeliakie vooral het proximale deel van de dunne darm aangedaan. Indien bij coeliakie een kort segment van de darm is betrokken kunnen de gevolgen van malabsorptie meer op de voorgrond staan dan gastro-intestinale klachten zoals diarree en buikpijn. Bij patiënten met idiopathische osteoporose zonder gastro-intestinale klachten werd in een onderzoek bij circa 3 vlokatrofie gevonden. Dit percentage is ongeveer 10 maal zo hoog als dat in de normale populatie.20

Bijwerkingen van medicatie

Naast stoornissen in de calcium- en vitamine-D-huishouding zijn er ook andere factoren die een rol spelen bij het ontstaan van metabole botziekten. Hierbij zijn vooral de negatieve effecten van verschillende vormen van medicamenteuze behandeling van gastro-intestinale afwijkingen belangrijk, in het bijzonder de behandeling met corticosteroïden. Corticosteroïden remmen de matrixsynthese door de osteoblast en de intestinale resorptie van calcium in de darm en ze verlagen de calciumdrempel van de nier, waardoor het renale calciumverlies toeneemt. Ook leiden corticosteroïden tot een toegenomen botresorptie.21 Verder kan het gebruik van corticosteroïden bij zowel mannen als vrouwen leiden tot hypogonadisme. In een recent onderzoek onder 48 mannelijke patiënten met de ziekte van Crohn werden bij 3 personen aanwijzingen gevonden voor hypogonadisme.22 Alledrie hadden zij in verband met de ernst van hun ziekte langdurig corticosteroïden gebruikt. Over het algemeen wordt aangenomen dat het belangrijkste deel van het door corticosteroïden geïnduceerde botverlies optreedt in de eerste 12-24 maanden van de behandeling en dat met een lage onderhoudsdosering minder botverlies plaatsvindt.23

Ook andere immunomodulerende therapieën bij inflammatoire darmziekten, zoals het gebruik van ciclosporine, kunnen leiden tot een vermindering van botmassa. Bij patiënten die een orgaantransplantatie ondergingen, leidt het gebruik van ciclosporine tot een toename van de botombouw met als nettoresultaat verlies van botmassa. Bij inflammatoire darmziekten kunnen proïnflammatoire cytokinen, waarvan bekend is dat ze de osteoclastaire botresorptie kunnen stimuleren (interleukine(IL)-1, IL-6), ook een rol spelen in het ontstaan van osteoporose.24

Colestyramine wordt soms voorgeschreven ter behandeling van jeuk bij partiële obstructie van de galwegen of ter bestrijding van diarree. Het gebruik ervan leidt tot een verminderde intestinale opname van in vet oplosbare vitaminen, waaronder vitamine D.1

Overige mechanismen

Tenslotte zijn er nog de indirecte effecten op het botweefsel die veelal niet specifiek zijn voor maag-, darm- en leverziekten. Personen met chronische gastro-intestinale afwijkingen hebben vaak een laag lichaamsgewicht en zijn minder mobiel dan gezonde mensen. Van deze factoren is bekend dat ze belangrijke determinanten zijn van de botmassa.

In dit opzicht is ook dieetaanpassing te noemen. Patiënten met een lactasedeficiëntie vermijden het gebruik van zuivelproducten ter voorkoming van klachten. De dagelijks ingenomen hoeveelheid calcium kan hierdoor nadelig worden beïnvloed. Overigens konden sommige onderzoekers geen negatief effect van lactasedeficiëntie op de botmassa aantonen.25

Alcohol heeft een direct antiproliferatief effect op de osteoblast en kan daardoor leiden tot een vertraagde botformatie. Vooral bij overmatig alcoholgebruik op jeugdige leeftijd kan dit leiden tot problemen.26

effecten van maag-, darm- en leverziekten op de botmassa

De prevalentie van metabole botziekten bij aandoeningen van maag, darm en lever in de literatuur is samengevat in de tabel. Overigens moet men zich realiseren dat de uitersten in de tabel een reflectie vormen van de mate waarin verschillende onderzochte populaties zijn geselecteerd. Voor de diagnose ‘osteoporose’ wordt gebruikgemaakt van de WHO-criteria (T-score

In onderzoeken waarbij gekeken werd naar de botmineraaldichtheid van personen met een inflammatoire darmziekte wordt in de resultaten veelal geen onderscheid gemaakt tussen colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Uit de resultaten van onderzoeken waarin dit onderscheid wel wordt gemaakt, blijkt dat metabole botziekten bij patiënten met de ziekte van Crohn frequenter voorkomen dan bij patiënten met colitis ulcerosa (1,5 tot 2 maal zo vaak). Ook blijkt uit dwarsdoorsnedenonderzoek dat met name personen die corticosteroïden gebruiken een verlaagde botmineraaldichtheid hebben. Uiteraard zijn duur en ernst van de aandoening en duur en mate van het gebruik van corticosteroïden belangrijke determinanten van de kans op het ontstaan van metabole botafwijkingen. Dit verklaart waarschijnlijk ook de grote verschillen in prevalentie van metabole botziekten tussen de diverse onderzoeken.

Bij personen met inflammatoire darmziekten is ook in vervolgonderzoek gekeken naar de snelheid waarmee de botmineraaldichtheid afneemt en naar de belangrijkste determinanten die dit verlies bepalen. Sommige onderzoekers vonden een gemiddeld jaarlijks verlies van 0,74 bij vrouwen met een inflammatoire darmziekte (gemiddelde leeftijd: 45 jaar).28 Dit is circa 2 maal zoveel als het normale jaarlijkse botverlies. Bij mannen van gelijke leeftijd vonden deze onderzoekers geen statistisch significant verlies. Anderen vonden daarentegen een groter verlies: ongeveer 3 per jaar.32 Personen die corticosteroïden gebruikten, hadden het grootste botverlies.

Ook bij patiënten die een gastrectomie hadden ondergaan is vervolgonderzoek gedaan naar het effect op botverlies. Er werd geen effect aangetoond als personen gedurende 5 jaar werden gevolgd.27 Wellicht worden de effecten pas na langere tijd zichtbaar, zoals wordt gesuggereerd door de dwarsdoorsnedenonderzoeken.829 30

Bij patiënten met een exocriene pancreasinsufficiëntie komen, volgens de literatuur, metabole botziekten weinig voor.1 Bij chronische leveraandoeningen daarentegen komen ze zeer frequent voor. Vooral cholestatische leverziekten en cirrose op basis van alcohol gaan vaak met osteoporose gepaard. Osteomalacie komt, blijkens onderzoeken waarin ook botbiopten werden onderzocht, weinig voor.31

effecten van maag-, darm- en leverziekten op fracturen en pijn

Gegevens over het optreden van fracturen bij personen met gastro-intestinale afwijkingen zijn beperkt. In een groep van 84 personen met een inflammatoire darmziekte werd bij 6 patiënten (7) een ingezakte wervel gevonden.6 Vergelijkbare percentages werden door anderen gevonden: 8 (6/75)29 en 5 (3/61).30 Geen van deze onderzoeken had echter een controlegroep van patiënten zonder darmziekte. Weer anderen volgden 70 patiënten met een inflammatoire darmziekte gedurende 4 jaar.32 In deze periode deden zich geen nieuwe wervelfracturen voor. Hierbij moet echter de kanttekening worden gemaakt dat een aantal patiënten met een verlaagde botmineraaldichtheid hiervoor werden behandeld.32 Betrouwbare gegevens over prevalentie en incidentie van niet-vertebrale fracturen bij inflammatoire darmziekten zijn niet voorhanden.

Bij 19 van de mannen die een gastrectomie ondergingen vanwege ulcuslijden werden wervelfracturen gevonden, terwijl dit het geval was bij 4 in een controlegroep.2 In een ander onderzoek werd gekeken naar het vóórkomen van fracturen en pseudo-fracturen. Pseudo-fracturen (ook wel bekend als Looser-zones) zijn op röntgenfoto's zichtbare radiolucente bandjes in corticaal bot, variërend van enkele millimeters tot centimeters, die zich vaak loodrecht op het oppervlak van het bot bevinden en vaak een sclerotische begrenzing hebben. Ze zijn karakteristiek voor osteomalacie. Bij een controlegroep die bestond uit patiënten met een ulcuslijden die niet geopereerd waren, werden geen fracturen of pseudo-fracturen gevonden.5 Bij patiënten die gemiddeld circa 20 jaar eerder een partiële gastrectomie hadden ondergaan werden prevalenties van fracturen en pseudo-fracturen gevonden van respectievelijk 5,2 en 2,4. Opvallend is dat door bijna een kwart van de postgastrectomiepatiënten in dit onderzoek botpijnen werden gerapporteerd.5 Vermoedelijk zijn de botpijnen met name een gevolg van osteomalacie op basis van vitamine-D-deficiëntie.

Een opvallend hoog percentage fracturen wordt gezien bij patiënten met cirrose op basis van alcoholabusus.1 Rib- en wervelfracturen worden gevonden bij bijna 30 van deze groep patiënten. Ongetwijfeld speelt een vergrote valkans hierbij ook een rol.1 Bij personen met een chronische leverziekte werd een risico op fracturen gevonden dat tweemaal zo hoog was als bij controlepersonen die qua leeftijd en geslacht met hen vergelijkbaar waren.33

beleidsstrategie

Primair in de behandeling van botafwijkingen bij maag-, darm- en leverziekten is natuurlijk de behandeling van de onderliggende ziekte.

Calcium en vitamine D

Secundaire effecten op het skelet kunnen vaak worden beperkt indien in een vroeg stadium aandacht wordt geschonken aan mogelijke deficiënties, in het bijzonder van calcium en vitamine D. De calciuminneming dient tenminste 1200 mg per dag te bedragen. Vitamine D kan eventueel parenteraal worden toegediend (bijvoorbeeld 600.000 eenheden 1 maal per 12 maanden intramusculair). Vooral indien de onderliggende afwijking die tot stoornissen in de calcium- en vitamine-D-huishouding leidt (bijvoorbeeld coeliakie) goed wordt behandeld (in dit geval met een glutenvrij dieet), kan een adequate suppletie met vitamine D en calcium leiden tot indrukwekkende stijgingen van de botmineraaldichtheid.1718 Het is geen uitzondering een toename van de botdichtheid te observeren van 10-20 per jaar. Een dergelijke stijging is niet zozeer een reflectie van een toename van de hoeveelheid bot, maar wijst veeleer op een herstel van de gestoorde mineralisatie van het skelet (osteomalacie).

Remmers van botafbraak, vooral bij corticosteroïdgebruik

Indien er ondanks adequate suppletie een verlaagde botmineraaldichtheid blijft bestaan (Z-score 2334

Opgemerkt dient nog te worden dat volgens de nieuwste standaard ‘Osteoporose’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) alleen personen die gedurende meer dan 3 maanden corticosteroïden gebruiken in een dosis equivalent aan 7,5 mg prednison of personen met reeds een osteoporotische fractuur in aanmerking komen voor behandeling met bisfosfonaten. Behandeling met vitamine D wordt in de NHG-standaard niet aanbevolen.3536 Onzes inziens is het aan te raden om bij patiënten die corticosteroïden gaan gebruiken in verband met een onderliggende maag-, darm- of leverziekte, reeds bij het begin van de behandeling een botmineraaldichtheidsmeting te verrichten en indien de botmassa verminderd is, een behandeling te beginnen die op dit probleem is gericht. Voorts vormt een adequate calcium- en vitamine-D-inneming de hoeksteen van de behandeling, onafhankelijk van de botmassa.

conclusie

Aandoeningen van maag, darm en lever geven vaak aanleiding tot het ontstaan van metabole botafwijkingen, in het bijzonder osteoporose en osteomalacie. De oorzaak is veelal gelegen in een verminderde intestinale resorptie van calcium en vitamine D, ofschoon zeker bij inflammatoire darmziekten ook andere factoren een belangrijke rol kunnen spelen. Tenzij een oorzakelijke behandeling mogelijk is, zoals een glutenvrij dieet bij coeliakie, bestaat behandeling meestal uit het corrigeren van calcium- en vitamine-D-deficiëntie. Bij ernstige osteoporose met wervelinzakkingen is, evenals bij postmenopauzale osteoporose, behandeling met remmers van de botresorptie een mogelijkheid die nadrukkelijk dient te worden overwogen.