Mono- of combinatietherapie bij ernstige bacteriële infecties?

Nijmegen, februari 1989,

Aan het eind van hun artikel bevelen Hoepelman en medewerkers aan om een bacteriëmie met Gram-negatieve micro-organismen bij patiënten met granulocytopenie te behandelen met een combinatie van antibiotica (1989;284-6). De argumenten die aangevoerd worden voor dit traditionele standpunt zijn niet onderbouwd en incompleet. Zij wijzen er terecht op dat empirische monotherapie in sommige trials succesvol was, maar voorzien dit van het commentaar dat het betrokken aantal patiënten relatief klein was. Deze constatering is onjuist, c.q. irrelevant. De studie van Pizzo en medewerkers betrof 550 koortsperioden en het onderzoek uit Nijmegen werd afgesloten op het moment dat er sprake was van een statistisch significant verschil in het voordeel van de monotherapie, zodat continueren ervan onethisch zou zijn geweest.12 In geen enkel gerandomiseerd onderzoek is empirische therapie met een traditionele, aminoglycoside bevattende combinatie superieur gebleken aan ceftazidim alleen. De resultaten van ceftazidim bij granulocytopenie en koorts in Nijmegen zijn vastgelegd in een brief aan de New England Journal of Medicine (succes-percentage 97 bij 111 Gram-negatieve bacteriën) en in een artikel over Pseudomonas aeruginosa-infecties.34

De aangehaalde studie van de European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC) kan evenmin beschouwd worden als bewijs voor de superioriteit van een combinatie met aminoglycosiden.5 In deze trial werd geen empirische monotherapie gegeven, was het aantal om onduidelijke redenen niet te beoordelen patiënten in de kortdurende aminoglycoside-arm significant hoger dan in de langdurige arm (26&percnt; en 14&percnt;, respectievelijk; p < 0,05) en werden patiënten die na 3 dagen therapie nog koorts hadden als mislukkingen beschouwd, terwijl bij ernstige Gram-negatieve infecties slechts ca. 30&percnt; van de patiënten die uiteindelijk geheel zullen genezen na 3 dagen koortsvrij is.4 Deze gevallen kunnen evenzeer worden beschouwd als te kort schieten van de empirische combinatie gedurende de eerste 3 dagen. Bovendien was het uiteindelijke aantal doden als gevolg van een infectie door Gram-negatieve bacteriën in de korte arm niet groter en speelde resistentie-ontwikkeling geen rol. Het advies om bij negatieve kweken na 72 uur over te schakelen van een combinatie op monotherapie doet wat merkwaardig aan. De klinische toestand op dat moment moet bepalend zijn voor het verdere beleid; is de patiënt niet ernstig ziek, dan kan wellicht gekozen worden voor orale middelen en in de andere gevallen dient gedacht te worden aan een gist- of schimmelinfectie, zeker indien een infectie met resistente Gram-positieve bacteriën is uitgesloten. Deze groep van patiënten heeft meer behoefte aan optimale diagnostiek dan aan een ander antibiotisch regimen gericht tegen Gram-negatieve verwekkers.

Er zijn waarschijnlijk nog wel indicaties te bedenken voor het beginnen met de antibiotische behandeling met een aminoglycoside bevattende combinatie, zoals koorts bij een patiënt, gekoloniseerd met Enterobacter cloacae, en wellicht bij verschijnselen van een infectie in de lagere luchtwegen. Deze benadering zou echter eerder uitzondering dan regel moeten zijn, omdat monotherapie eenvoudiger en goedkoper is. De terughoudendheid ten opzichte van monotherapie van Hoepelman en medewerkers is misschien terug te voeren op hun ervaringen met ceftriaxon dat geen klinisch bruikbare activiteit tegen Pseudomonas aeruginosa heeft en dus ongeschikt is als monotherapie voor de patiënt met granulocytopenie.6

Uiteraard ontkomt men bij het schrijven van een artikel niet aan het maken van een selectie uit de vele mogelijke referenties en is men beperkt in het aantal woorden dat aan een bepaald onderwerp kan worden gewijd. In dit geval kunnen wij niet aan de indruk ontkomen dat een uitgebreidere discussie na een zorgvuldige bestudering van de literatuur met een meer uitgebalanceerde keuze tot een genuanceerdere conclusie zou hebben geleid.

Utrecht, april 1989,

Wij zijn collega De Pauw erkentelijk voor zijn reactie. Toch heeft hij met zijn commentaar ons niet kunnen afbrengen van onze stelling dat granulocytopenische patiënten met een bacteriëmie met Gram-negatieve micro-organismen behandeld moeten worden met een combinatie van antibiotica. Hieronder nogmaals onze argumentatie.

Men kan redetwisten over het feit of de combinatie van antibiotica moet worden voortgezet gedurende de gehele behandelingsperiode of slechts een deel hiervan. Dit hangt naast de klinische toestand van de patiënt ook af van het type en gevoeligheid van het geïsoleerde micro-organisme. Gegevens van de EORTC tonen aan dat granulocytopenische patiënten met een Gram-negatieve bacteriëmie beter reageren op ceftazidim gecombineerd met amikacine gedurende ten minste 9 dagen dan de combinatie met amikacine gedurende 3 dagen (81&percnt; vs. 48&percnt; response rate).1 Dit verschil is nog duidelijker in de groep van patiënten met een infectie met Pseudomonas aeruginosa (89&percnt; vs. 38&percnt;). De argumenten, de studie-opzet betreffend, aangevoerd door collega De Pauw zijn juist. Het argument, de koorts betreffend echter niet. Het is juist dat bij een ernstige Gram-negatieve infectie patiënten vaak na 3 dagen nog koorts hebben. De definitie zoals door de EORTC gebruikt, spreekt echter niet over het volledig verdwijnen van de koorts, en komt overeen met afspraken door een aantal vooraanstaande onderzoekers (onder wie collegae uit Nijmegen) gemaakt tijdens een symposium (‘Infections in the immunocompromised host’) over klinische studies, deze patiëntengroep betreffend, afgelopen jaar in ons land. Gegeven deze resultaten, lijkt het ons verstandig om patiënten met ernstige granulocytopenie die geen orale profylaxe met antibiotica, gericht tegen Gram-negatieve micro-organismen gebruiken, te behandelen met een combinatie van een aminoglycoside en een β-lactam antibioticum tot de resultaten van bloed- en andere kweken bekend zijn. Of daarna doorgegaan moet worden met deze combinatie, hangt af van de klinische toestand, het al of niet persisteren van de granulocytopenie, de lokalisatie van de infectie, het geïsoleerde micro-organisme en het resistentiespectrum.

In hun ingezonden brief in de New England Journal of Medicine beschrijven onze collegae resultaten zoals verzameld tijdens verschillende, door hen uitgevoerde. klinische trials.2 Inderdaad was het aantal patiënten dat onvoldoende reageerde op monotherapie laag. Helaas wordt niet beschreven hoeveel patiënten een bacteriëmie doormaakten, of orale profylaxe hadden en wat de lokalisatie van de infectie bij deze patiënten is geweest. Daarnaast onbreken gegevens over de gevoeligheid van de Enterobacter species, een vaak resistent en moeilijk te behandelen micro-organisme bij deze patiënten.