Minder Pap-2-uitslagen ('lichte afwijkingen') in het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker sinds de invoering van nieuwe richtlijnen in 1996

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 1569, 1578 en 1591.

Het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker heeft als doel om op een efficiënte manier sterfte ten gevolge van cervixcarcinoom te voorkomen. Daartoe is een evenwichtig beleid nodig ten aanzien van vrouwen met een uitstrijkje in het grijze gebied tussen ‘geen’ en ‘duidelijke’ afwijkingen. Een actief en agressief beleid leidt tot meer overdiagnostiek en -behandeling, terwijl een afwachtend beleid zal leiden tot meer carcinomen. In de eerste helft van de jaren negentig van de afgelopen eeuw zijn de richtlijnen voor het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker opnieuw vastgesteld. Naast ingrijpende wijzigingen in organisatie, financiering en leeftijden waarop vrouwen worden uitgenodigd (voorheen 35-54 jaar om de 3 jaar, nu 30-60 iedere 5 jaar), zijn ook wijzigingen doorgevoerd in de follow-uprichtlijnen. De beslissing voor deze veranderingen is genomen in 1993 en in 1996 zijn de richtlijnen geïmplementeerd.1

Op het gebied van het vervolgonderzoek werden er twee problemen geconstateerd. Ten eerste bedroeg het percentage vrouwen met een advies voor vervolgonderzoek (tenminste een herhalingsuitstrijkje) ruim 10 per screeningsronde. Dit is een heel hoog percentage vergeleken met de kans op een cervixcarcinoom gedurende het hele leven, die ongeveer 1,5 bedraagt. Dit hoge percentage kon grotendeels worden toegeschreven aan het hoge aantal vrouwen met een Pap-2-uitslag (bijna 10). Ten tweede konden vrouwen jaren in het herhalingscircuit blijven. Immers, een uitstrijkje met de uitslag ‘Pap 2’ moest jaarlijks worden herhaald totdat ofwel 2 opeenvolgende uitstrijkjes een negatieve uitslag hadden (dit betekende het einde van de follow-up en terugkeer naar het bevolkingsonderzoekschema), ofwel sterkere afwijkingen werden geconstateerd (2 maal Pap 3a of 1 maal Pap 3b; dit resulteerde in een verwijzing naar de gynaecoloog).2

De nieuwe richtlijnen beoogden op beide punten verbetering. Het eerste probleem (een te hoog aandeel Pap-2-uitslagen) werd aangepakt door ontstekingsverschijnselen niet meer onder ‘Pap 2’ te classificeren, maar onder ‘Pap 1’. Voor het tweede probleem werd gesteld dat vrouwen met een advies voor een herhalingsuitstrijkje na maximaal 2 herhalingsuitstrijkjes óf terug zouden moeten gaan naar het screeningschema van het bevolkingsonderzoek (indien beide herhalingsuitstrijkjes niet afwijkend waren), óf verwezen zouden moeten worden naar de gynaecoloog voor colposcopisch onderzoek (na een afwijkend (tenminste Pap-2-)herhalingsuitstrijkje). Bovendien werd het interval tot het eerste herhalingsuitstrijkje verkort van 1 jaar naar 6 maanden. Hierbij was duidelijk dat de tweede maatregel, de verkorting van de follow-up, niet haalbaar zou zijn zonder sterke verlaging van het Pap-2-percentage, omdat anders het aandeel vrouwen dat naar aanleiding van het bevolkingsonderzoek wordt verwezen zeer sterk zou stijgen.

Wij onderzochten de gevolgen van de veranderingen van de richtlijnen. Hiertoe werd het percentage uitstrijkjes met de uitslag ‘Pap 2’ over de jaren 1990-1998 in de verschillende regio's in Nederland beschreven. Vervolgens werd de follow-up nagegaan in de oude (aan de hand van uitstrijkjes van het bevolkingsonderzoek uit de jaren 1990 en 1991 en de follow-up daarna) en in de nieuwe situatie (de uitstrijkjes uit 1996 en de follow-up daarna). De benodigde gegevens kwamen uit het centrale Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA).

materiaal en methoden

Palga

Het centrale PALGA bevat in principe informatie over alle pathologische (cytologische en histologische) onderzoeken die in Nederland worden uitgevoerd; vanaf 1990 is meer dan 90 van alle onderzoeken geregistreerd en in 1994 werd dit percentage op 100 geschat.3 Een gestandaardiseerd uittreksel uit het oorspronkelijke pathologieverslag wordt opgeslagen. Daarin worden onder andere de datum, de topografie, de aard en de diagnose van het onderzoek vermeld. Voor cervixcytologie is er in het PALGA nog extra ruimte om specifieke gegevens te registreren (via het zogenaamde ‘Cervixregistratie- en informatiesysteem’). Hierin staat onder meer de ‘Kwaliteit, ontsteking, plaveiselepitheel, andere afwijkingen en cilinderepitheel’(KOPAC)-uitslag en kan de reden voor het maken van het uitstrijkje worden aangegeven.

Selectie

Voor deze studie werd in 1999 uit het PALGA een selectie gemaakt van alle cytologische en histologische onderzoeken van de cervix (van alle cytologische cervixonderzoeken geregistreerd tot en met 31 maart 1998).4 Op basis van eerdere cervixcytologische en histologische bevindingen op materiaal verkregen door bijvoorbeeld biopsieën bij een vrouw werd een uitstrijkje beschouwd als primair (op zichzelf staand) of als secundair (gemaakt binnen 4 jaar na een voorafgaand afwijkend uitstrijkje of uitstrijkje van onvoldoende kwaliteit, waarbij de follow-up nog niet voldoende was afgerond). Onderzochte vrouwen werden geïdentificeerd op basis van de geboortedatum en de eerste 4 letters van de geboortenaam. Van de primaire uitstrijkjes werden de uitstrijkjes uit 1990 en 1991 en uit 1996 (toen waren de nieuwe richtlijnen van kracht) geselecteerd, waarvan was geregistreerd dat ze waren gemaakt in het kader van het bevolkingsonderzoek. Zo sloten wij uitstrijkjes uit die buiten het bevolkingsonderzoek om waren gemaakt, vanwege medische redenen of op verzoek van de vrouw. Van een groot deel van de uitstrijkjes (in de onderzochte periode grofweg 50) was de reden voor het maken van het uitstrijkje onbekend. Ook deze uitstrijkjes werden niet in de gebruikte selectie opgenomen.

Van alle geselecteerde bevolkingsonderzoekuitstrijkjes waren de datum en de uitslag van het uitstrijkje en de aard (cytologisch of histologisch), de datum en de uitslag van het vervolgonderzoek tot 2,25 jaar na het oorspronkelijke uitstrijkje geregistreerd. Het gebruikte bestand gaf informatie over onderzoeken tot 1 april 1999, zodat uitstrijkjes uit 1996 tenminste een follow-upperiode van 2,25 jaar hadden. Voor de uitstrijkjes uit 1990 en 1991 werd ook een langere follow-upperiode bekeken, tot 1 april 1999, na 7,25-9,25 jaar.

Cytologische uitslag

De cytologische uitslagen werden ingedeeld in volgende groepen, die corresponderen met de adviezen voor het vervolgonderzoek zoals deze in 1996 zijn geïntroduceerd:1

- uitstrijkjes van onvoldoende kwaliteit (Pap 0); deze moeten direct herhaald worden;

- uitstrijkjes zonder endocervicale cellen (KOPAC-C-uitslag 2); deze moeten na 6 maanden herhaald worden;

- negatieve uitstrijkjes; vrouwen met een uitstrijkje met deze uitslag blijven het screeningschema van het bevolkingsonderzoek volgen (Pap 1);

- licht afwijkende uitstrijkjes: uitstrijkjes met een KOPAC-P-uitslag 2, 3 of 4, een KOPAC-C-uitslag 3, 4 of 5 of een KOPAC-A-uitslag 3; het gaat dan om de Pap 2 en Pap 3a1 (lichte dysplasie); deze worden na 6 maanden herhaald;

- sterk afwijkende uitstrijkjes; vrouwen met een uitstrijkje met deze uitslag worden verwezen naar de gynaecoloog: KOPAC-P-uitslag ? 5, KOPAC-A-uitslag ? 4 of KOPAC-C-uitslag ? 6; het gaat dan om Pap 3a2 (matige dysplasie en ernstiger).

Ons onderzoek betrof vrouwen in de gemeenschappelijke leeftijdsgroep van het oude en het nieuwe bevolkingsonderzoek, namelijk van 35-54 jaar, om de vergelijkingen zo zuiver mogelijk te houden. Daarbij gold als leeftijd van een vrouw de leeftijd op 31 december van het beschouwde jaar; bijvoorbeeld de 30-jarige vrouwen in 1996 betroffen de vrouwen die in dat jaar 30 jaar waren geworden.

resultaten

Het aandeel Pap 2

In 1993 is het besluit genomen om de definitie van Pap 2 te wijzigen door ontstekingsverschijnselen niet onder ‘Pap 2’, maar onder ‘Pap 1’ te classificeren, opdat het percentage Pap 2 zou afnemen. Deze richtlijnen zijn in 1996 ingevoerd. Uit tabel 1 blijkt dat het percentage Pap 2 inderdaad sterk afnam, van 9,1 in 1994 tot 2,2 in 1998.

Uit de uitsplitsing in tabel 1 naar regio blijkt dat er nogal wat verschillen tussen de verschillende regio's waren. In alle regio's was het percentage sterk gedaald. Uit de onderste regel van de tabel blijkt dat de afwijking van individuele regio's ten opzichte van het gemiddelde over de jaren afnam, hoewel de standaardafwijking ten opzichte van het gemiddelde ongeveer 1/3 bleef.

Vervolgens luidde de vraag of de uitstrijkjes die niet meer als ‘Pap 2’ werden geclassificeerd, uitsluitend waren verschoven naar een beoordeling ‘niet afwijkend’. In tabel 2 staan daarom alle uitslagen van de bevolkingsonderzoekuitstrijkjes vanaf 1990. Uit deze tabel 2 blijkt dat het aandeel uitstrijkjes met de uitslag ‘sterk afwijkend’ en met ‘Pap 3a1’ niet was toegenomen; er was integendeel een dalende trend in Pap 3a1 na 1995. Het aandeel uitstrijkjes dat als ‘Pap 1’ of ‘Pap 2’ was geclassificeerd, bleef gelijk in de tijd. Hieruit bleek dat het merendeel van de uitstrijkjes die voorheen de uitslag ‘Pap 2’ zouden hebben gekregen, tegenwoordig werden beoordeeld als ‘niet afwijkend’.

Vervolgonderzoek na een Pap-2-uitslag

Men kan zich afvragen of het nieuwe beleid tot meer of tot minder verwijzingen naar de gynaecoloog leidde. Dit hangt mede af van de uitslag van de herhalingsuitstrijkjes en van de vraag hoe vrouwen in de praktijk verder gevolgd werden. In tabel 3 staat het vervolgonderzoek dat binnen 2,25 jaar plaatsvond na een licht afwijkend uitstrijkje gemaakt in 1996, dat wil zeggen een uitstrijkje met een uitslag waaraan volgens de nieuwe richtlijnen standaard een advies voor cytologische follow-up is gekoppeld. Een klein deel van de vrouwen met een licht afwijkend uitstrijkje had een sterk afwijkend herhalingsuitstrijkje (1,5). Van deze vrouwen werd bij 87 een histologisch onderzoek uitgevoerd binnen 2,25 jaar na het oorspronkelijke uitstrijkje. Van de vrouwen die opnieuw een licht afwijkend uitstrijkje hadden, werd 40,9 histologisch gevolgd. De nieuwe richtlijnen van het bevolkingsonderzoek schrijven een verwijzing naar de gynaecoloog voor na 1 licht afwijkend herhalingsuitstrijkje. Het is mogelijk dat deze vrouwen wel conform de richtlijnen werden verwezen, maar dat het bezoek aan de gynaecoloog (nog) niet had plaatsgevonden of dat bij de colposcopie geen weefsel voor pathologisch onderzoek was afgenomen, zodat er in het PALGA geen histologische bevinding was geregistreerd.

In de follow-upperiode was bij 28,2 van de vrouwen na een licht afwijkend uitstrijkje van het bevolkingsonderzoek (nog) geen cytologisch vervolgonderzoek geregistreerd binnen 2,25 jaar. Bij een klein deel van deze vrouwen (7,4) stond er direct na het uitstrijkje wel een histologisch onderzoek geregistreerd. Dit zou het gevolg kunnen zijn van (histologische) ingrepen, zoals curettage en uterusextirpatie, die om andere redenen dan een afwijkende cervixcytologische uitslag waren verricht.

Vergelijking met de oude richtlijnen

In tabel 4 staat ter vergelijking het vervolgonderzoek binnen 2,25 jaar dat plaatsvond na een licht afwijkend uitstrijkje bij het bevolkingsonderzoek dat gemaakt was in 1990 en 1991. Hiermee wordt de praktijk van de oude richtlijnen in kaart gebracht. Het percentage vrouwen dat na een licht afwijkend uitstrijkje een licht afwijkend herhalingsuitstrijkje had, was aanzienlijk hoger dan na de invoering van de nieuwe richtlijnen (27,6 in de oude (zie tabel 4) ten opzichte van 11,7 in de nieuwe situatie (zie tabel 4)). Enerzijds is in de nieuwe strengere definities het effect van een niet-negatieve uitslag ingrijpender (verwijzing naar de gynaecoloog) dan voorheen. Anderzijds zijn ‘licht afwijkende’ uitstrijkjes in het nieuwe bevolkingsonderzoek een selectie van gemiddeld ernstiger afwijkingen dan in het oude bevolkingsonderzoek, zodat men zou verwachten dat er bij het histologisch vervolgonderzoek meer afwijkingen worden gevonden. Het percentage licht afwijkende herhalingsuitstrijkjes was afgenomen, hetgeen kan wijzen op een grotere invloed van de eerste dan van de tweede verklaring. Het percentage ernstige afwijkingen in het vervolgonderzoek was min of meer gelijk gebleven.

Het percentage vrouwen bij wie binnen 2,25 jaar geen herhalingsuitstrijkje was geregistreerd, bedroeg in de oude situatie 9,6 (zie tabel 4), tegen 28,2 in de nieuwe situatie (zie tabel 3). Het totale percentage vrouwen dat na een licht afwijkend uitstrijkje een histologisch vervolgonderzoek had gekregen was 7,4 met de oude en 10,3 met de nieuwe richtlijnen. Het percentage met een Pap-2-uitslag was echter afgenomen in de nieuwe situatie; dit was namelijk 5,9 in 1996 versus 9,9 voor 1990 en 1991 samen (zie tabel 1). Het geschatte percentage voor histologisch onderzoek verwezen vrouwen naar aanleiding van een Pap-2-uitstrijkje was zodoende voor het oude bevolkingsonderzoek 9,9 × 7,4 = 0,73 en voor het nieuwe bevolkingsonderzoek 5,9 × 10,3 = 0,61.

In het nieuwe bevolkingsonderzoek waren er meer vrouwen bij wie er nog geen herhalingsonderzoek had plaatsgevonden, namelijk respectievelijk 26 (= (4183 – 308 (= vrouwen met direct histologisch onderzoek))/14.814 (zie tabel 3)) en 6,9 ((3526 – 991)/36.879 (zie tabel 4)). Indien bij alle vrouwen herhalingsonderzoek had plaatsgevonden, zoals de richtlijnen voorschrijven, zou het percentage vrouwen dat naar de gynaecoloog dient te worden verwezen naar aanleiding van een uitstrijkje met de uitslag Pap 2 naar schatting bijna gelijk zijn voor het oude (0,73 × 100/(100 – 6,9) = 0,78) en het nieuwe bevolkingsonderzoek (0,61 × 100/(100 – 26) = 0,82).

Voor de lange termijn kunnen wij voor de uitstrijkjes uit 1990 en 1991 kijken naar het percentage histologische vervolgonderzoeken tot april 1999 (follow-upperiode van gemiddeld 8,25 jaar (uitersten: 7,25-9,25) (zie tabel 4, laatste kolom). Een deel van deze histologische vervolgonderzoeken wordt verklaard door histologische ingrepen wegens andere redenen dan afwijkende cervixcytologische uitslag. Van de vrouwen met een niet-afwijkend uitstrijkje uit het bevolkingsonderzoek had 7,3 in deze periode een histologisch vervolgonderzoek gehad. Het totale percentage vrouwen dat na een licht afwijkend uitstrijkje binnen 8,25 jaar histologisch was onderzocht, bedroeg 14,4. Van dit aantal werd een deel (naar schatting 7,3) niet verklaard door afwijkende cervixcytologische uitslag. De resterende 7,1 werd histologisch gevolgd in de eerste 8,25 jaar na het uitstrijkje uit het bevolkingsonderzoek.

beschouwing

Het landelijk percentage uitstrijkjes met Pap-2-uitslag was onder invloed van de nieuwe richtlijnen met ruim driekwart afgenomen. Bedroeg dit voorheen circa 10, in 1998 was het gedaald naar 2,2. Gezien de nog resterende verschillen tussen de regio's (zie tabel 1), is de verwachting dat het percentage Pap 2 nog iets verder zal afnemen. De nieuwe richtlijnen voor de follow-up zijn nog te kort geleden ingevoerd om te kunnen vaststellen in hoeverre de ‘herhalingsfollow-up’ (tot de beslissing ‘terug naar de huisarts’ of ‘verder naar de gynaecoloog’ bij vrouwen met een Pap-2-uitslag daadwerkelijk korter is geworden. Pas minstens 4 jaar na een uitstrijkje kan worden vastgesteld of vrouwen met 2 negatieve herhalingsuitstrijkjes geen verdere herhalingsuitstrijkjes hebben gekregen.

Vooralsnog was het percentage vrouwen dat aanvankelijk een herhalingsadvies en dat ook histologisch vervolgonderzoek kreeg in het nieuwe bevolkingsonderzoek binnen 2,25 jaar iets lager (0,61) dan in het oude bevolkingsonderzoek (0,73). Echter, in de nieuwe situatie was bij slechts 41 van de vrouwen met 2 maal een Pap-2-uitslag een histologisch onderzoek geregistreerd. Van de overige 59 weten wij niet of deze vrouwen colposcopie ondergingen zonder dat dit gepaard was gegaan met een histologisch onderzoek, of dat zij niet bij de gynaecoloog waren geweest. In het eerste geval zou het aantal verwezen vrouwen zijn verdubbeld ten opzichte van de oude situatie, in het tweede geval zou er bij minder dan de helft van de vrouwen met 2 maal een Pap-2-uitslag niet volgens de richtlijnen vervolgonderzoek zijn gedaan. Beide situaties zijn ongunstig voor het nieuwe bevolkingsonderzoek.

Indien de schatting van het percentage vrouwen dat verwezen is, werd gecorrigeerd voor vrouwen die nog geen herhalingsuitstrijkje hadden gehad, werd het percentage vrouwen dat verwezen is met een histologisch vervolgonderzoek in de nieuwe situatie bijna gelijk aan dat in de oude. In deze berekening werd ervan uitgegaan dat niet-gevolgde vrouwen een gelijke kans op afwijkingen bij herhalingscytologisch onderzoek hadden als de wel gevolgde. Het percentage Pap 2 was na 1996 nog verder gedaald. Indien het percentage gevonden afwijkingen bij de herhalingsuitstrijkjes niet toeneemt, betekent dit dat het percentage verwezen vrouwen met een histologisch vervolgonderzoek kan afnemen.

Door de methode van identificatie in het PALGA (de eerste 4 letters van de geboortenaam, de geboortedatum en het geslacht) kunnen er zowel administratieve splitsingen (door een foutieve invoer van de identificerende gegevens) als administratieve fusies (in het geval van gelijke identificerende gegevens) optreden. In de huidige berekeningen zal de invloed van administratieve fusies groter zijn dan de invloed van splitsingen.4 5 Dit maakt dat het percentage histologische vervolgonderzoeken zowel in de oude als in de nieuwe situatie waarschijnlijk te hoog werd geschat. De invloed hiervan op het gevonden verschil tussen de oude en nieuwe situatie is niet geheel te voorspellen, maar zal naar verwachting niet groot zijn.

Nieuwe onderzoeksmethoden, zoals tests op humaan papillomavirus en semi-automatische screening, worden momenteel onderzocht op kosteneffectiviteit. De uitkomsten hiervan moeten worden afgewacht voordat de richtlijnen voor het bevolkingsonderzoek opnieuw kunnen worden gewijzigd. Uit de hier gepresenteerde data wordt duidelijk dat hierbij naar de recentste routinesituatie moet worden gekeken, en dat de te behalen winst in de zin van minder follow-up (minder kosten en minder belasting voor de vrouw) in de huidige situatie wellicht lager ligt dan in de oude.

Voor een deel kon door ons onderzoek al vastgesteld worden dat de nieuwe richtlijnen de beoogde effecten hebben gehad. Het gaat dan met name om een daling van het aandeel vrouwen met een Pap-2-uitslag, waarbij het aantal vrouwen met een histologisch vervolgonderzoek ongeveer gelijk is gebleven. Opvallend was dat bij de bevolkingsonderzoekuitstrijkjes uit 1996 de richtlijnen voor herhalingsuitstrijkjes niet goed en bovendien minder goed dan in het verleden werden opgevolgd. Ook vonden wij aanwijzingen dat de richtlijn ‘verwijzen bij 2 maal Pap 2’ slecht wordt uitgevoerd. Deze follow-up betrof de periode 1996 en 1997, dus kort na de invoering van de nieuwe richtlijnen. De langetermijneffecten van het nieuwe follow-upbeleid zullen pas over enkele jaren onderzocht kunnen worden.