Microalbuminurie risicofactor voor nefropathie bij kinderen met van insuline afhankelijke diabetes mellitus

Inleiding

Diabetische nefropathie wordt gekarakteriseerd door proteïnurie (>= 500 mg24 h), verhoogde bloeddruk en afname van de glomerulaire filtratie, en leidt tot terminale nierinsufficiëntie. Bij ongeveer 40 van de patiënten met van insuline afhankelijke diabetes mellitus (IDDM) ontwikkelt zich dit syndroom; 50 van de patiënten overlijdt binnen 7 jaar na het zich manifesteren van de proteïnurie.1 De cumulatieve sterfte over een periode van 10 jaar daalt naar 18 als gestart wordt met adequate antihypertensiva.2

Symptoomloze microalbuminurie gaat aan de klinische nefropathie vooraf, zodat microalbuminurie een vroege diagnostische waarde heeft.3-5 De ondergrens waarbij wordt gesproken van microalbuminurie varieert van 17,3-43,2 mg per 24 h, de bovengrens van 200-300 mg24 h.3-14 Dag-tot-dag-variabiliteit van de albumine-excretie en verschillen in verzamelduur dragen bij aan deze variatie.1516 Wij definiëren microalbuminurie als: een albumine-uitscheiding in de urine van >= 30 en

Wij onderzochten de prevalentie van microalbuminurie bij kinderen met IDDM en de relaties met de leeftijd waarop de microalbuminurie werd vastgesteld, de ziekteduur, de leeftijd waarop IDDM zich manifesteerde, de metabole instelling en het insulinegebruik.

PatiËnten en methoden

De onderzochte groep bestond uit 71 kinderen die ten minste 1 jaar bekend waren wegens IDDM en die gecontroleerd werden op de polikliniek Kindergeneeskunde van het Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam. In het voorjaar van 1992 werd een retrospectief onderzoek uitgevoerd, waarbij de gegevens van 70 kinderen werden geëvalueerd; 1 kind werd buiten beschouwing gelaten in verband met een al jaren bestaande orthostatische proteïnurie.

De groep bestond uit 27 jongens en 43 meisjes. Gemiddeld was de leeftijd 11,8 jaar (uitersten: 3,5-17,9), de ziekteduur bedroeg 5,4 jaar (1,0-15,0), de leeftijd waarop IDDM zich manifesteerde was 6,2 jaar (0,9-14,5), de HbA_1c-waarde was 8,8 (4,6-13,6; gemeten met ‘high-pressure liquid chromatography’ (HPLC), Biorad; met een inter- en intra-assay-variatie

De albumine-uitscheiding werd bepaald in thuis verzamelde 24-uursurine (bepaald met nefelometrie; Array proteinsystem, Beckman) met een inter- en intraassay-variatie = 30 mg24 h werd gedurende 3 dagen achtereen de albumine-uitscheiding in 24-uursurine bepaald, waarbij indien de eiwitopname sterk verhoogd was, deze werd teruggebracht tot 1 gkg gedurende ten minste 14 dagen.17 Gezien de variabiliteit van de waarden, vooral in overdag verzamelde urine, definieerden wij microalbuminurie als ‘intermitterend’ indien microalbuminurie in 1 of 2 van de 4 24-uursurinemonsters werd vastgesteld. Indien in 3 of 4 microalbuminurie werd vastgesteld, werd dit gedefinieerd als ‘persisterende microalbuminurie’.

Als HbA_1c-percentage werd het gemiddelde genomen van 3-4 HbA_1c-waarden, bepaald tijdens de 3-maandelijkse controles in het jaar vóór de bepaling van de albumine-uitscheiding in de urine.

Voor de statistische verwerking van de gegevens werd gebruik gemaakt van de t-toets.

Resultaten

Bij 11 van de 70 kinderen (15,7) werd microalbuminurie in de urine aangetoond (tabel 1): 5 kinderen 7,1) hadden persisterende microalbuminurie; 6 kinderen (8,6) intermitterende. Van 2 van deze 6 kinderen waren op het moment van schrijven nog geen nadere waarden bekend (patiënten B en C).

Van de 11 kinderen met microalbuminurie en van de 59 zonder staan leeftijd, ziekteduur, de leeftijd waarop de ziekte zich voor het eerst manifesteerde, de HbA_1c-waarde, en het insulinegebruik in tabel 2, alsmede bij welk van deze kenmerken de 2 groepen significant van elkaar verschilden. De kinderen met microalbuminurie verschilden noch in HbA_1c-waarde noch in ziekteduur van de kinderen zonder deze afwijking. Wel was de leeftijd van de kinderen bij wie microalbuminurie werd vastgesteld significant hoger, alsook de leeftijd waarop IDDM zich manifesteerde en de insulinebehoefte. De prevalentie van microalbuminurie bij kinderen jonger dan 12 jaar was 8,7 (223), bij kinderen van 12 jaar of ouder 19,1 (947). Van de 5 kinderen met persisterende microalbuminurie werden 4 kinderen behandeld met een ‘angiotensine converting enzyme’ (ACE)-remmer, captopril 6,25 mgdag; daarna trad een daling van de albumine-uitscheiding op bij 3 van de 4 kinderen (patiënten G, H, en J; zie tabel 1). Bij follow-up-onderzoek van patiënt L (zie tabel 1) bleek een vermindering van de eiwitopname van 1,8 naar 0,8 gkg te resulteren in een vermindering van de albumine-uitscheiding in de urine van 219 naar 36,8 mg24 h. Aangezien de vermindering van de eiwitopname een drastische daling van de albumine-uitscheiding teweegbracht, werd deze patiënt ondanks persisterende microalbuminurie niet behandeld met captopril.

Beschouwing

De albumine-uitscheiding bij gezonde kinderen neemt toe met de leeftijd. Koch et al. vonden bij 73 gezonde kinderen een albumine-uitscheiding in de urine van gemiddeld 9,03 mg24 h (SD 8,60).8 Mortensen et al. stellen als bovengrens van een normale albumine-uitscheiding de 95e percentiel van de albumine-uitscheiding bij 209 gezonde kinderen, zijnde 20 µg min, overeenkomend met 28,8 mg24 h.6 Op grond van deze gegevens definiëren wij een ondergrens van microalbuminurie bij IDDM van 30 mg24 h.

Microalbuminurie bij IDDM ontstaat bij een toename van de transglomerulaire drukgradiënt of van de permeabiliteit. Deze toename is gecorreleerd aan een verhoogde (intrarenale) bloeddruk en een toename van het glomerulaire filteroppervlak. Glycolysering van membraaneiwitten speelt verder een rol bij het ontstaan van glomerulaire eiwitlekkage.18 Gibb et al. stellen dat de interpretatie van microalbuminurie op grond van 1 urinemonster niet eenduidig is door de variabiliteit van de uitscheiding.15 Om deze variabiliteit van de albumine-uitscheiding te beperken, werd door ons bij vaststelling van microalbuminurie in één 24-uursurinemonster, gedurende 3 etmalen achtereen de albumine-uitscheiding in 24-uursurine bepaald. Stehouwer et al. tonen aan dat de hoeveelheid uitgescheiden albumine in 's nachts verzamelde urine significant lager is dan in 24-uursurine met als gevolg fout-negatieve uitslagen als alleen op nachtelijke monsters wordt afgegaan.19 Op grond van deze gegevens beschouwen wij de 24-uursurine als het geschiktst voor de bepaling van de albumine-uitscheiding.

De prevalentie van microalbuminurie bij kinderen met IDDM was in ons onderzoek 16 (n = 11); 7 persisterend en 9 intermitterend. De grote verschillen in in de literatuur gepresenteerde prevalenties van persisterende microalbuminurie, variërend van 4-23,3,3-14 kunnen worden verklaard door de niet eenduidige definiëring van het begrip microalbuminurie.

Mortensen et al. toonden aan dat 41 van de 957 kinderen met IDDM microalbuminurie (4,3) hebben.6 Twee kinderen waren prepuberaal en jonger dan 12 jaar. Met de puberteit verband houdende metabole veranderingen hebben invloed op de albumine-uitscheiding, en wel meer uitgesproken bij kinderen met IDDM.

Salardi et al. tonen aan dat kinderen met IDDM bij wie microalbuminurie is aangetoond, ouder dan 10 jaar zijn en een significant hogere albumine-uitscheiding hebben dan gezonde kinderen of kinderen onder de 10 jaar met IDDM.14 Zij vinden een positieve correlatie tussen de hoogte van de microalbuminurie en de groeihormoonspiegel bij kinderen ouder dan 10 jaar. Zij stellen dat de verhoogde groeihormoonspiegel die karakteristiek is voor de puberteit, mogelijk de oorzaak is van de stijging van de albumine-uitscheiding, eventueel in combinatie met een verminderde glykemische controle. Andere factoren zoals het vóórkomen van HLA-DR3 of DR4 en het ontstaan van IDDM vlak voor of tijdens de puberteit spelen mogelijk een rol bij het ontstaan van microalbuminurie.

Wij vonden een positieve correlatie tussen microalbuminurie en de leeftijd waarop deze ontstaat. Van de kinderen met microalbuminurie was 82 ouder dan 12 jaar. Er bleek een verandering te ontstaan in de prevalentie van microalbuminurie tijdens de puberteit, zoals ook in andere onderzoeken wordt aangetoond.610111314 Ook bleek bij de kinderen met microalbuminurie de IDDM zich op latere leeftijd te manifesteren. Dit zou kunnen betekenen dat, zoals Salardi et al. al eerder suggereerden,14 het zich op jongere leeftijd manifesteren van IDDM een beschermende factor is met betrekking tot het ontstaan van microalbuminurie. Daar staat tegenover dat het mogelijk is dat juist de veranderingen die tijdens de puberteit ontstaan, zoals een toename van de groeihormoonafgifte en van de geslachtssteroïden, de albumine-uitscheiding doen toenemen. Kostraba et al. stellen dat het aandeel van de prepuberale jaren in het ontstaan van chronische complicaties bij patiënten met IDDM minder is dan dat van de jaren na de puberteit.20 In ons onderzoek stelden wij microalbuminurie vast bij 2 meisjes die 8,9 en 9,9 jaar oud waren (patiënten A en G in tabel 1).

Mathiesen et al. concluderen na een 4 jaar durend onderzoek bij normotensieve patiënten met IDDM en microalbuminurie, dat ACE-remmers een significante daling van de microalbuminurie bewerkstelligen en zo het ontstaan van diabetische nefropathie mogelijk vertragen.21 Ook Cook et al. beschrijven in een onderzoek bij normotensieve kinderen met IDDM een significante daling van de microalbuminurie tijdens de behandeling met een ACE-remmer.22 Björck et al. tonen aan dat bij patiënten met diabetische nefropathie de glomerulaire filtratie significant minder snel afneemt wanneer zij worden behandeld met een ACE-remmer (enalapril) in vergelijking met een ?-blokker (metoprolol).23 Langdurige follow-up is noodzakelijk om aan te tonen dat deze interventie een gunstig effect heeft op het beloop van diabetische nefropathie.

Conclusies

– Microalbuminurie als risicofactor bij het ontstaan van diabetische nefropathie werd gevonden bij 15,7 (1170) van de kinderen met IDDM.

– Geen relatie werd aangetoond tussen microalbuminurie en de metabole instelling of de duur van de IDDM.

– Een significant verschil tussen de groep met en zonder microalbuminurie bleek te bestaan voor: de leeftijd waarop de microalbuminurie optrad, de leeftijd waarop IDDM zich manifesteerde, en het insulinegebruik.

– Microalbuminurie kan zich prepuberaal manifesteren, maar wordt veelal gevonden bij kinderen met IDDM die reeds in de puberteit zijn.

– Secundaire preventie van diabetische nefropathie met een ACE-remmer lijkt mogelijk teneinde het beloop van diabetische nefropathie te vertragen bij patiënten met persisterende microalbuminurie. In welke fase van de microalbuminurie moet worden gestart met een ACE-remmer is een punt van nader onderzoek.