Meningo-encefalitis door varicella-zostervirus

Dames en Heren,

In twee maanden tijd werd in ons ziekenhuis bij meerdere patiënten met aanwijzingen voor meningo-encefalitis, in de liquor het varicella-zostervirus (VZV) als verwekker gedetecteerd. Het VZV behoort tot de humane herpesvirussen en kan een scala aan aandoeningen van ondermeer het zenuwstelsel veroorzaken bij zowel immuunincompetente als bij immuuncompetente patiënten. Bij meningitis of encefalitis presenteren de patiënten zich doorgaans met hoofdpijn en koorts. Nekstijfheid en meningeale prikkeling kunnen ontbreken. VZV kan snel en betrouwbaar met moleculaire diagnostiek worden gedetecteerd.

VZV-meningo-encefalitis heeft meestal een goedaardig verloop, maar er zijn ernstige complicaties beschreven. Toch wordt het in de praktijk bij immuuncompetente patiënten met een meningo-encefalitis opvallend genoeg vooral of alleen van belang geacht om herpes simplex als oorzaak van een meningo-encefalitis uit te sluiten of aan te tonen. Recente literatuur laat echter zien dat het VZV een frequent voorkomende verwekker is van meningo-encefalitis en waarschijnlijk in frequentie onderschat wordt.

In deze les beschrijven wij 2 van de in totaal 4 patiënten die we in enkele maanden tijd zagen en bij wie de diagnose ‘VZV-meningitis’ dan wel ‘VZV-meningo-encefalitis’ gesteld werd.

Patiënt A is een 57-jarige vrouw die al enkele dagen hoofdpijn had. Sinds een dag braakte zij ook. Thuis was zij plotseling agressief geworden zonder dat daar een aanleiding voor leek te bestaan en de combinatie van hoofdpijn, braken en veranderd gedrag vormde voor de familie de aanleiding met de patiënte de Spoedeisende Hulp (SEH) te bezoeken. Bij presentatie was zij verward, maar niet meningeaal geprikkeld en had ze een lichaamstemperatuur van 37,2°C. Het neurologisch onderzoek leverde behalve de verwardheid geen andere afwijkingen op. Laboratoriumdiagnostiek toonde een BSE van 18 mm/1e uur en een leukocytenaantal van 5,8 × 10⁹/l. Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan een meningo-encefalitis waarbij de plotselinge agressie van patiënte geduid werd als mogelijk de post-ictale fase van een niet opgemerkt doorgemaakt epileptisch insult. Een cerebrale veneuze sinustrombose als oorzaak van de hoofdpijn en een mogelijk doorgemaakt epileptisch insult behoorden ook tot de mogelijkheden.

De MRI-scan van de hersenen toonde geen afwijkingen. Vervolgens werd een lumbale punctie verricht. De openingsdruk was 37 cm H₂O (referentiewaarde: 6/l leukocyten (referentiewaarde: 6/l mononucleaire cellen (96% mononucleaire cellen). De glucoseconcentratie bedroeg 2,9 mmol/l (referentiewaarde: 2/3 van de plasmaglucosewaarde; de dichtstbijzijnde plasmawaarde (circa 14 h later) was 6,7 mmol) en de eiwitconcentratie was 1,47 g/l (referentiewaarde:

Een virale meningitis werd waarschijnlijk geacht en patiënte kreeg aciclovir intraveneus in afwachting van de resultaten van het verdere liquoronderzoek. Moleculaire diagnostiek van de liquor in de vorm van PCR liet VZV als verwekker zien. PCR op herpes-simplexvirus 1 (HSV-1), HSV-2 en enterovirussen was negatief. Twee dagen later was patiënte niet meer verward, had zij geen koorts meer en gaf ze nog wisselend hoofdpijn aan. De behandeling met aciclovir werd gedurende 10 dagen gecontinueerd en patiënte kon toen, volledig hersteld, met ontslag.

Patiënt B is een 60-jarige man met in de voorgeschiedenis diabetes mellitus type 2 waarvoor hij orale antidiabetische medicatie gebruikte. Patiënt had sinds 3 dagen in toenemende mate hoofdpijn met hierbij misselijkheid en braken. Op de SEH zagen we een man die een trage en zieke indruk maakte, maar die geen koorts had. Evenmin was er meningeale prikkeling. Het neurologisch onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht. Bij de laboratoriumdiagnostiek bedroeg de BSE 5 mm/1e uur en was het leukocytengetal 9,5 × 10⁹/l. De CT-scan van de hersenen liet geen afwijkingen zien. Een lumbaalpunctie werd verricht en de liquor toonde 212 × 10⁶/l leukocyten (92% mononucleaire cellen). De liquorglucosewaarde was 5,5 mmol/l (plasmaglucose: 12,1 mmol/l) en de concentratie eiwit bedroeg 1,65 g/l. PCR van de liquor liet VZV zien als verwekker. De overige PCR’s waren negatief. Een dag na de lumbale punctie en de start met de intraveneuze behandeling met aciclovir maakte patiënt al een veel alertere indruk; hij had nog steeds geen koorts en voelde zich al veel beter. Na 10 dagen kon hij vrij van klachten naar huis.

Epicrise Ten tijde van de presentatie op de SEH had geen van beide patiënten een typische VZV-reactivatie met de huiderupties van gordelroos (herpes zoster). Ook in de maanden voorafgaand aan de periode van de meningo-encefalitis was er geen sprake geweest van herpes zoster. Dit gold ook voor de 2 andere van de in totaal 4 patiënten met een VZV-meningo-encefalitis, die hier niet beschreven zijn. Niet alle patiënten hadden op het moment dat wij hen zagen koorts en opvallend was dat nekstijfheid bij alle patiënten ontbrak. De symptomen leken eerder griepachtig van aard, zoals hoofdpijn en koorts, met daarnaast verwardheid/agitatie dan wel traagheid. De liquor liet bij allen een lymfocytaire pleiocytose zien. Bij zowel patiënt A als B was in de liquor de glucoseconcentratie verlaagd en de eiwitconcentratie duidelijk verhoogd.

Alle patiënten herstelden snel, in één of enkele dagen, na behandeling met intraveneus aciclovir 10 mg/kg 3 dd gedurende een week. Hert beloop was ongecompliceerd. Naast de routine-HSV-PCR doen wij bij aanwijzingen voor virale meningitis dan wel meningo-encefalitis ook PCR op VZV omdat dit ook behandelingsconsequenties heeft, zoals wij verderop laten zien.

Beschouwing

Er zijn meerdere virale verwekkers van meningo-encefalitis (tabel 1). Exacte incidentiecijfers voor de verschillende vormen van meningo-encefalitis zijn er niet, maar de schatting is dat de bekendste vorm, veroorzaakt door HSV-1, voorkomt bij 1 op 250.000 inwoners per jaar.1 Recente literatuur aangaande volwassen met een virale meningitis dan wel encefalitis suggereert dat met de introductie van moleculaire diagnostiek in de vorm van PCR het VZV frequenter een verwekker van meningo-encefalitis lijkt te zijn dan vaak wordt gedacht.

Een Finse studie waarin de liquor van ruim 3000 patiënten werd onderzocht, die klinisch een vorm van infectie van het centraal zenuwstelsel hadden, rapporteert dat het grootste percentage werd veroorzaakt door VZV (29%), enterovirussen en HSV (elk 11%).3 Een Frans onderzoek laat zien dat enterovirussen en VZV de meest voorkomende pathogenen zijn in het geval van aseptische meningitis.4 Een Engelse onderzoeksgroep rapporteert HSV, VZV en enterovirussen respectievelijk als meest voorkomende verwekkers.5 In een recente Finse studie met 144 patiënten vond men met PCR-diagnostiek bij patiënten met aseptische meningitis bij 66% een verwekker. Enterovirusen, HSV-2 en VZV vormden de top 3 van verwekkers. Bij patiënten met encefalitis werd slechts bij 36% een verwekker gediagnosticeerd. VZV en HSV-1 waren de twee meest voorkomende.6

In de richtlijn van de European Federation of Neurological Societies (EFNS) wordt VZV als één van de belangrijkste verwekkers van virale encefalitis genoemd.7 Ook bij de stichting PAMM (het Medisch Microbiologisch Laboratorium voor de regio Eindhoven) werd in de periode 2002-2006 13 maal het VZV als verwekker van een meningo-encefalitis aangetoond tegenover 11 maal het HSV-1. De bij iedere neuroloog bekende HSV-1-encefalitis zou derhalve best een overschatte en VZV een onderschatte oorzaak van meningo-encefalitis kunnen zijn. Een mogelijke verklaring voor de onderrapportage is dat de klachten bij VZV-meningo-encefalitis in de beginfase vaak gering lijken te zijn. Ze kunnen echter variëren van hoofdpijn bij een lichte meningitis tot, bij een ernstige encefalitis, focale neurologische verschijnselen en een scala van neurologische complicaties zoals beschreven in tabel 2. Deze complicaties kunnen zowel door een primaire infectie alsook door reactivatie van het VZV optreden. Een ernstige complicatie is de vasculopathie met onder andere een risico op hersen- en ruggenmerginfarcten.8

Diagnostiek

Lumbaalpunctie Indien het vermoeden bestaat van een virale meningo-encefalitis is liquoronderzoek door lumbaalpunctie aangewezen. De openingsdruk bij de punctie kan verhoogd zijn. Het leukocytengetal in de liquor is verhoogd met in de differentiatie voornamelijk mononuclaire cellen (lymfocyten). Het totale aantal leukocyten kan variëren van enkele tientallen tot vele honderden per microliter. De eiwitconcentratie kan niet-afwijkend tot licht verhoogd zijn, vaak tot maximaal 1,0 g/l. De glucoseconcentratie in de liquor is meestal niet-afwijkend bij een viraal pathogeen.

Beeldvormend onderzoek Beeldvormend onderzoek in de vorm van bij voorkeur MRI van de hersenen wordt vaak verricht om andere oorzaken uit te sluiten, zoals acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM), of om een focale ontstekingshaard aan te tonen. MRI wordt bovendien in de EFNS- richtlijnen voor virale encefalitis als standaardonderzoek gepropageerd.7 Met name bij HSV-1-encefalitis is MRI het diagnosticum bij uitstek om de typische temporale haarden op te sporen. Ook is het advies om bij patiënten met een verlaagd bewustzijn, focale neurologische afwijkingen, epileptische aanvallen of immuunincompetentie, beeldvormend onderzoek te doen vóór het verrichten van de lumbaalpunctie.11 Soms is in de acute fase MRI van de hersenen logistiek of praktisch gezien niet mogelijk, bijvoorbeeld in verband met onrust bij de patiënt, maar dan dient men vóór de lumbaalpunctie CT van de hersenen te verrichten.

PCR De gouden standaard in de diagnostiek was, tot de komst van de PCR, isolatie van het betreffende virus in celkweek. Intrathecale productie van antilichamen voor een specifiek virus levert eveneens sterk bewijs. Detectie van virus uit keel (HSV-1 bij neonaten), ontlasting (enterovirussen), urine of bloed en ook de vasttelling van een systemische serologische respons is diagnostisch minder waardevol. Algemene viruskweek in liquor wordt aanbevolen zeker gezien liquor gemakkelijk toegankelijk is.7 Een recente studie liet zien dat PCR de meeste waarde heeft: liquor van ruim 900 patiënten met klinisch een infectie van het centraal zenuwstelsel werd onderzocht met PCR, viruskweken en IgM-antilichaam-assays.12 Met PCR werd ruim 3 maal zo vaak een positief resultaat verkregen als met antilichaamtests of viruskweken.12 PCR is bij uitstek geschikt om pathogenen te identificeren die moeilijk te kweken zijn. De techniek kan snel (meestal binnen 24 h) een uitslag geven. Gezien de therapeutische consequenties is PCR te prefereren boven serologische tests, welke vaak pas na enkele weken positieve titers laten zien.

Behandeling

Er zijn geen placebogecontroleerde studies verricht naar de behandeling van meningo-encefalitis door VZV, maar gezien het risico op ernstige complicaties wordt geadviseerd om gedurende 7-10 dagen intraveneus te behandelen met antivirale middelen zoals aciclovir, valaciclovir of famciclovir.7,8,13 Valaciclovir en famciclovir hebben het beste farmacokinetische profiel, maar alle drie antivirale middelen zijn effectief en kennen weinig nevenwerkingen. Wel dient de dosis aangepast te worden aan eventuele nierfunctiestoornissen. Met aciclovir is in Nederland de meeste ervaring en dit wordt standaard gegeven bij patiënten bij wie men HSV-encefalitis vermoedt. Daarnaast valt te overwegen een stootkuur prednison 1mg/kg te geven voor de duur van 3-5 dagen om een anti-inflammatoir effect te bewerkstelligen, echter ook hier ontbreken systematische studies.7

Dames en Heren, meningo-encefalitis moet u overwegen bij iedere patiënt met hoofdpijn of koorts gepaard gaande met een duidelijk zieke indruk, zeker als er sprake is van verwardheid al dan niet in combinatie met epileptische aanvallen. Nekstijfheid kan ontbreken. Een waarschijnlijk onderschatte veroorzaker van een meningo-encefalitis is het VZV, zowel wat betreft frequentie als ernst. Daarbij kan een ernstig beloop met complicaties optreden. Wij stellen daarom voor routinematig diagnostiek naar VZV in de liquor te verrichten en bij een VZV-meningo-encefalitis te starten met intraveneuze behandeling met antivirale middelen, eventueel gecombineerd met prednison.

Leerpunten

• Varicella-zostervirus (VZV) wordt waarschijnlijk onderschat als oorzaak van meningitis en encefalitis.

• VZV-meningits en -encefalitis gaan vaak met geringe verschijnselen gepaard, maar ernstige complicaties zijn niet ongewoon.

• Ondanks het ontbreken van bewijs uit placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek is het advies om patiënten intraveneus te behandelen met antivirale middelen.