Melanocytoom, intermediair tussen naevus en melanoom

In de WHO-classificatie uit 2006 werden melanocytaire tumoren vooral ingedeeld op basis van histopathologische kenmerken. De huidige WHO-classificatie, die we sinds 2018 hanteren, is mede gebaseerd op moleculaire afwijkingen. Op basis van moleculaire diagnostiek, lokalisatie, klinische context en cumulatieve zonneschade wordt een melanocytaire afwijking ingedeeld in een specifieke pathogenetische route, in de WHO-classificatie ook wel signaaltransductieroute of ‘pathway’ genoemd.

Door een beter begrip van de pathogenese van het melanoom zijn er intermediaire vormen herkend die klinisch relevant zijn, gezien de therapeutische en prognostische consequenties. Er worden nu negen signaaltransductieroutes onderscheiden met in de meeste signaaltransductieroutes een progressie in vier stappen, van een benigne afwijking via laag- en hooggradige intermediaire afwijkingen naar het melanoom als eindpunt.1

De intermediaire melanocytaire afwijkingen worden melanocytomen genoemd en vormen een diagnostische uitdaging. Melanocytomen hebben genetische en histopathologische kenmerken die niet meer passen bij een benigne afwijking, maar op zichzelf niet de diagnose ‘melanoom’ rechtvaardigen. Een correcte classificatie heeft echter belangrijke implicaties voor zowel de behandeling als de prognose. Dit illustreren wij aan de hand van twee patiënten. Naar aanleiding van deze casussen gaan wij verder in op de therapie, prognose en nieuwe inzichten in de pathogenese van melanocytaire tumoren.

Patiënt A, een 33-jarige vrouw, bezocht de polikliniek Dermatologie om haar moedervlekken te laten controleren. Ze had een moedervlek op haar buik die groter was dan de andere en meerdere kleuren had (figuur 1a). Deze gaf verder geen klachten. Zes jaar eerder was bij haar al eens een dysplastische naevus geëxcideerd. Haar familieanamnese was negatief voor huidmaligniteiten.

Figuur 1

Melanocytaire afwijkingen bij patiënt A

Bij dermatologisch onderzoek zagen wij een bont beeld aan naevi. Links op de onderbuik viel een scherpbegrensde, wisselend gepigmenteerde afwijking op met een diameter van 13 mm (figuur 1b). Deze viel uit de toon ten opzichte van de andere naevi. Dermatoscopisch onderzoek liet een ‘dot’-patroon aan de rand zien en centraal bleke en roze gebieden (figuur 1c). Er werd een diagnostische excisie verricht met een marge van 2 mm rond de afwijking. Bij histologisch onderzoek zagen wij een samengestelde melanocytaire afwijking met architecturale en cytonucleaire atypie. Bij aanvullende moleculaire diagnostiek werd een BRAFV600E-mutatie gevonden. Op grond hiervan behoorde de afwijking tot WHO-signaaltransductieroute I. Wij vonden verder geen aanvullende pathogene mutaties, maar wel twee ‘copy number’-variaties (CNV; dat is een afname of toename van een deel van een chromosoom). De afwijking werd daarom geclassificeerd als ‘melanocytoom, WHO-signaaltransductieroute I’ en er werd een therapeutische re-excisie verricht met een marge van 5 mm.

Tot op heden heeft een recidief zich niet voorgedaan.

Patiënt B, een 57-jarige man, had sinds de geboorte een moedervlek op zijn onderrug (figuur 2a). Zijn dochter zag deze tijdens een vakantie en maakte zich zorgen. De patiënt had geen veranderingen opgemerkt en de moedervlek gaf geen klachten. Zijn dermatologische voorgeschiedenis was blanco en de familieanamnese was negatief voor melanomen of pancreascarcinomen. Bij dermatologisch onderzoek zagen wij rechts op de onderrug een donkergepigmenteerde afwijking (diameter 15 x 22 mm; figuur 2b) met bij dermatoscopie asymmetrie in 2 assen, structuurloze velden en mediaal opvallend donker pigment (figuur 2c). Top-tot-teen onderzoek toonde verder geen suspecte huidafwijkingen.

Figuur 2

Moedervlek bij patiënt B

De afwijking werd verwijderd met een diagnostische excisie; de marge was 2 mm. Bij histologisch onderzoek zagen wij een atypisch samengestelde melanocytaire afwijking. Aanvullende moleculaire diagnostiek bracht een BRAFV600E-mutatie aan het licht, wat past bij een afwijking in WHO-signaaltransductieroute I. Daarnaast vonden wij een additionele pathogene mutatie in de TERT-promotor (TERT-p) en slechts een enkele CNV (een extra gedeelte van chromosoom 6p waar het RREB1-gen ligt); deze CNV wordt vaak gezien bij melanomen. De diagnose luidde ‘melanocytoom (WHO-route I)’, waarbij een superficieel spreidend melanoom (eveneens WHO-route I) niet geheel kon worden uitgesloten. Er werd een therapeutische re-excisie verricht met een marge van 10 mm, maar we zagen af van een schildwachtklierprocedure. Een halfjaarlijkse follow-up werd afgesproken.

Beschouwing

Melanocytoom

Een melanocytoom is een intermediaire melanocytaire tumor. De eerste klinische kenmerken van verandering, beschreven in de termen van de ABCDE-regel (zie Uitleg), zijn: radiale groei, toenemende onregelmatigheid in kleur of vorm, en daarna verticale groei (elevatie of induratie).2 Zowel klinisch als histopathologisch kan het uitdagend zijn om een melanocytoom te onderscheiden van een melanoom.

Van dichotoom naar gradueel concept

In het verleden was er een wildgroei aan termen voor de tussengroep van intermediaire afwijkingen, zoals ‘melanocytaire tumor van onzekere maligne potentie’ (MELTUMP), ‘spitzoïde tumor van onzekere maligne potentie’ (STUMP) en ‘superficiële atypische maligne tumor van onzekere significantie’ (SAMPUS). In de WHO-classificatie van 2018 is met de algemene term ‘melanocytoom’ gekozen voor een meer uniforme terminologie van deze lastig te classificeren afwijkingen. Hiermee heeft de traditionele, strikt dichotome indeling van melanocytaire tumoren (benigne vs. maligne) plaatsgemaakt voor een gradueel concept met intermediaire afwijkingen (het melanocytoom).

Het gebeurt regelmatig dat het niet mogelijk is om met uitsluitend histopathologisch onderzoek een zekere classificatie van een intermediaire afwijking te geven. Moleculaire diagnostiek helpt om deze intermediaire afwijkingen te onderscheiden van melanomen en goedaardige naevi. In veel pathologielaboratoria zijn uitgebreide moleculaire tests echter niet of beperkt beschikbaar. Daarnaast zijn de tests kostbaar en tijdrovend. Anderzijds voorkomen ze over- en onderdiagnostiek en daarmee onnodig leed en kosten. Het is daarom van belang dat deze moleculaire testen en de interpretatie hiervan meer onder de aandacht komen en vaker ingezet worden ten behoeve van een juiste diagnose.

Nieuwe manier om melanocytaire afwijkingen in te delen

In de laatste twee decennia is in hoog tempo het verschil in genetische afwijkingen in melanocytaire tumoren duidelijk geworden. Dankzij deze ontwikkeling kunnen melanocytaire tumoren in de huidige WHO-classificatie worden ingedeeld op basis van moleculaire afwijkingen, in combinatie met de mate van cumulatieve zonneschade (laag of hoog), lokalisatie (cutaan, acraal, mucosaal, uveaal), klinische context (zoals een melanoom in een congenitale naevus) en morfologie (architecturale en cytologische kenmerken).3

Tabel 1 groepeert melanomen naar de invloed van zonlicht op het ontstaan hiervan. Het lentigo maligna melanoom en desmoplastisch melanoom ontstaan na veel zonbeschadiging (route II en III). Melanomen in route I ontstaan op plaatsen op het lichaam die intermitterend aan de zon zijn blootgesteld, zoals de romp en extremiteiten. De meest voorkomende subtypen in deze route zijn superficieel spreidend melanoom en nodulair melanoom. Bij het ontstaan van melanomen in route IV-IX speelt blootstelling aan de zon geen rol.

Tabel 1

Indeling van melanocytaire tumoren volgens de WHO-classificatie van 2018, gebaseerd op signaaltransductieroutes

De signaaltransductieroutes zijn gegroepeerd naar de invloed van zonlicht

Er worden momenteel negen signaaltransductieroutes onderscheiden met deels specifieke genetische ‘drivers’, in de vorm van kenmerkende mutaties en genfusies. In het supplement bij dit artikel is weergegeven welke genetische afwijkingen in verband worden gebracht met het ontstaan van melanocytomen dan wel melanomen. De routes I, II, III, IV, V, VII en VIII omvatten cutane melanomen; mucosaal melanoom (route VI) en uveaal melanoom (route IX) vormen aparte entiteiten (zie tabel 1). De meeste signaaltransductieroutes volgen een 4-stapsprogressiemodel dat loopt van een benigne naevus, via een laag- en hooggradige intermediaire afwijking (melanocytoom), naar het eindpunt melanoom (figuur 3).

Figuur 3

4-stapsprogressiemodel van melanocytaire tumoren1

Pathogenese van melanoom

Progressie naar melanoom ontstaat door sequentiële acquisitie van genetische afwijkingen.4 Het meest frequent gemuteerde oncogen in melanocytaire tumoren is BRAF. Door deze mutatie gaan melanocyten prolifereren, wat leidt tot de vorming van een goedaardige tumor, de gewone naevus (WHO-signaaltransductieroute I). Additionele pathogene mutaties in onder andere CDKN2A, TERT-p of het TP53-gen kunnen vervolgens leiden tot intermediaire afwijkingen (melanocytomen) of maligne progressie. De meest voorkomende maligne afwijking waar signaaltransductieroute I toe leidt is het superficieel spreidend melanoom (SSM).5

Melanomen kunnen ook de novo ontstaan, bijvoorbeeld door een hoge mate van puntmutaties als gevolg van overmatige blootstelling aan uv-licht. Naast een toename in mutaties laten melanomen meestal ook een opvallende toename zien van chromosomale afwijkingen, vaak toenames en verliezen van chromosoomdelen. Deze chromosomale afwijkingen worden ‘copy number variations’ (CNV’s) genoemd. 3 of meer CNV’s worden als indicatief voor maligniteit beschouwd, terwijl in benigne afwijkingen maximaal 0-1 CNV’s gevonden mogen worden. In melanocytomen worden 0-2 CNV’s gevonden.5

Behandeling voor melanocytoom

Het exacte risico dat een melanocytoom maligne ontaardt is niet bekend. Een routinematige excisie of re-excisie wordt echter aanbevolen.6 Een melanocytaire afwijking moet met een diagnostische excisie verwijderd worden (dus geen incisiebiopsie); hierbij wordt een marge rond de tumor van 2 mm aangehouden.7

Er is nog geen Nederlandse richtlijn voor de behandeling van intermediaire melanocytaire tumoren (melanocytomen). Wel werd in de Nederlandse melanoomrichtlijn van 2012 geadviseerd om histologisch vrije snijvlakken te realiseren bij melanocytaire afwijkingen met een onzekere classificatie (destijds geduid als MELTUMP of STUMP), waarbij een marge van 5 mm werd aangehouden voor laaggradige afwijkingen en 10 mm voor hooggradige afwijkingen.8 Het huidige Europese advies van de ESP-EORTC-EURACAN-richtlijn uit 2021 is om laaggradige melanocytomen met een marge van 2-5 mm therapeutisch te excideren of re-excideren en hooggradige melanocytomen met een marge van 5-10 mm.7

In de Europese richtlijn wordt tevens geadviseerd om patiënten met een hooggradig melanocytoom gedurende minstens 5 jaar halfjaarlijks te vervolgen en echografisch onderzoek van de locoregionale lymfeklieren te verrichten. Dat is een opvallende tegenstelling met het beleid bij het melanoom; er bestaan echter hooggradige melanocytomen, zoals diep penetrerend melanoom en atypische spitzoïde tumor, die veel dikker kunnen zijn dan een melanoom van stadium pT1a. Bij een melanoom van stadium pT1a is geen follow-up geïndiceerd, behoudens een eenmalige controle na 3 maanden. Een schildwachtklierprocedure wordt ontraden; een klein deel van de melanocytomen vertoont relatief vaak locoregionale lymfeklieruitbreiding, maar de incidentie van metastasen op afstand is laag.7

In de Australische richtlijnen wordt eveneens een routinematige schildwachtklierprocedure ontraden, omdat deze bij melanocytomen nauwelijks prognostische waarde lijkt te hebben.9 Ook de Nederlandse melanoomrichtlijn uit 2012 adviseert geen schildwachtklierprocedure te verrichten bij afwijkingen die niet met zekerheid als melanoom kunnen worden geclassificeerd.8 Tabel 2 geeft een samenvatting van de adviezen voor de praktijk.

Tabel 2

Adviezen voor de praktijk bij een verdachte gepigmenteerde huidafwijking

Moleculaire diagnostiek bij onze patiënten

Bij patiënt A vonden wij als primaire driver een BRAFV600E-mutatie, waarmee de afwijking werd ingedeeld bij WHO-signaaltransductieroute I. Deze route is in tabel 1 te vinden als rij Ia, met als eindpunt SSM of nodulair melanoom; lichte of intermitterende zonneschade speelt een rol bij het ontstaan hiervan. Er werden verder geen aanvullende pathogene mutaties gevonden, maar wel 2 CNV’s. De afwijking werd daarom geclassificeerd als ‘melanocytoom, signaaltransductieroute I’. Omdat er geen aanvullende mutaties waren, bevond het melanocytoom zich tussen hoog- en laaggradig; daarom kozen wij voor een re-excisie met een marge van 5 mm.

Bij patiënt B vonden wij eveneens een BRAFV600E-mutatie. De afwijking paste dus bij WHO-signaaltransductieroute I (zie tabel 1, rij Ia). Daarnaast werd een additionele pathogene mutatie in TERT-p gevonden. Deze mutatie wordt gezien bij circa 80% van de melanomen, maar komt ook voor bij 4-5% van de intermediaire laesies.10 Ook de afwijking bij patiënt B had slechts een enkele CNV (een extra gedeelte van chromosoom 6p). Deze CNV komt weliswaar frequent voor bij melanomen, maar kan ook – laagfrequent – gevonden worden bij intermediaire afwijkingen; voorts zijn bij een melanoom vaak ≥ 3 CNV’s aanwezig.5 De afwijking bij patiënt B werd daarom na moleculaire analyse geclassificeerd als ‘melanocytoom, signaaltransductieroute I’, waarbij een SSM niet volledig uitgesloten kon worden. Na moleculair onderzoek werd de afwijking uiteindelijk geclassificeerd als hooggradig melanocytoom, waarbij een therapeutische re-excisie met een marge van 5-10 mm geadviseerd werd.1 Gezien het ontbreken van bewijs voor een apert melanoom was een schildwachtklierprocedure bij geen van de beide patiënten geïndiceerd.

Beste collega’s, een melanocytoom is een intermediaire melanocytaire afwijking, waarbij het eindpunt van de ontwikkeling een melanoom vormt. De nieuwe WHO-indeling uit 2018 geeft meer inzicht in de pathogenese van het melanoom. Het correct diagnosticeren van een melanocytoom heeft therapeutische en prognostische consequenties. De toepassing van moleculaire diagnostiek stelt ons in staat een zekerdere diagnose te stellen en beter onderscheid te maken tussen een benigne, intermediaire en maligne afwijking. Moleculaire diagnostiek is ook van invloed op de keuze van de behandeling. Hiermee kan de aanwezigheid van onder andere een BRAF-mutatie worden bepaald. Als het melanoom deze mutatie bevat, komt de patiënt in aanmerking voor gen-gerichte therapie met BRAF- en MEK-remmers.