artikel
Recent schreven Opstelten en Portegies in het Tijdschrift over de behandeling van bell-paralyse.1 Zij bespraken ook de epidemiologische gegevens en de kenmerken van de aandoening. In dit artikel gaan wij in op de medicamenteuze behandeling.
Bell-paralyse is een idiopathische perifere facialisverlamming. In de literatuur worden van oudsher 2 behandelmogelijkheden beschreven: antivirale medicatie en corticosteroïden. In 2004 zijn twee cochrane-reviews gepubliceerd over deze behandelingen.2 3 De auteurs van beide reviews concluderen dat er onvoldoende gegevens uit gerandomiseerde gecontroleerde studies beschikbaar zijn om de effectiviteit van de behandelingen aan te kunnen tonen.
Opstelten en Portegies bespreken twee artikelen gepubliceerd in 2007, dat wil zeggen ná de cochrane-reviews. Het eerste artikel betreft een Japans enkelblind, gerandomiseerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met prednisolon en valaciclovir of met prednisolon en placebo.4 De toevoeging van valaciclovir aan prednisolon gaf een gunstig effect bij patiënten met een ernstige bell-paralyse.
Het tweede artikel betreft een grote Schotse dubbelblinde, gerandomiseerde studie, waarin patiënten met een bell-paralyse behandeld werden met een van 4 schema’s: prednisolon en aciclovir, prednisolon en placebo, aciclovir en placebo, of placebo en placebo.5 In deze studie lijkt aciclovir een ongunstig effect te hebben op het herstel van patiënten. Prednisolon heeft daarentegen een gunstig effect en leidt tot een significante toename van het aantal patiënten dat volledig herstelt. Opstelten en Portegies concludeerden, op basis van de Schotse studie, dat ‘de twijfel over de effectiviteit van corticosteroïden bij de therapie van bell-paralyse is weggenomen’.1 Tevens stellen zij naar aanleiding van het Japanse onderzoek: ‘Bij patiënten met een ernstige of complete facialisverlamming zou de toevoeging van valaciclovir overwogen kunnen worden’.
Wij kunnen ons vinden in de bespreking van het Japanse onderzoek en in de terughoudendheid ten aanzien van behandeling met antivirale medicatie. Echter, wij blijven twijfelen over het nut van behandeling met corticosteroïden bij iedere patiënt met een bell-paralyse. Ten eerste omdat de resultaten van de Schotse studie enkele belangrijke onduidelijkheden bevatten en ten tweede omdat men voorbijgaat aan alle eerder verrichte onderzoeken.
commentaar op het schotse onderzoek
Primaire uitkomstmaat ter discussie
In het Schotse onderzoek van Sullivan et al.5 wordt de ernst van de bell-paralyse gescoord volgens de schaal van House en Brackmann (HB-schaal; tabel 1).6 De primaire uitkomstmaat, volledig herstel, was gedefinieerd als een HB-score van 1. Wij zijn van mening dat een herstel tot HB-score 2 ook een gunstig resultaat is, zeker wanneer de initiële uitval compleet was. Na 9 maanden was het percentage volledig herstel (HB-score: 1) in de prednisolongroep met 94,4 significant hoger dan de 81,6 in de groep die zonder prednisolon behandeld werd. Het is niet denkbeeldig dat bij aanpassing van de definitie van volledig herstel tot een HB-score van 1 of 2 het effect van corticosteroïden verdwijnt.
Om deze vraag te kunnen beantwoorden hebben wij de Schotse auteurs benaderd om de analyse te verrichten met een HB-score van 1 of 2 als primaire uitkomstmaat. Hierop antwoordden zij dat het complete studierapport werd beoordeeld door de sponsor van de studie en op dat moment niet aan ons verzoek kon worden voldaan. Zij hoopten deze getallen in de toekomst wel te kunnen geven.
Een tweede argument voor de definitie van een HB-score van 1 of 2 is de matige overeenkomst tussen verschillende beoordelaars bij het gebruik van de HB-schaal. In het Schotse onderzoek werden foto’s van alle patiënten door 3 experts beoordeeld. De mediaan van de 3 HB-scores werd gebruikt in de analyse. Als de experts bij eenzelfde patiënt 2 punten of meer van elkaar verschilden, werden de foto’s van deze patiënt opnieuw beoordeeld. Bij 8 van de patiënten was er sprake van een dergelijk verschil in HB-score. Bij de overige 92 was het verschil tussen de experts maximaal één punt. Duidelijker zijn de auteurs in het artikel niet en dus kan het zijn dat er bij geen van de 496 patiënten volledige consensus was over de HB-score. Als een schaal zo lastig is dat zelfs experts er moeite mee hebben, lijkt het ons betrouwbaarder om de primaire uitkomstmaat van een HB-score van 1 of 2 te hanteren.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire uitkomstmaten ‘kwaliteit van leven’, ‘pijn’ en ‘uiterlijk of zelfvertrouwen’ werden gescoord met behulp van vragenlijsten.5 Patiënten in de prednisolongroep scoorden daarop niet significant beter. Het enige significante verschil werd gevonden in de kwaliteit van leven na 9 maanden in het voordeel van de groep die geen prednisolon had gekregen.
Een van de belangrijkste voorspellende variabelen voor een goed herstel van de bell-paralyse is een incomplete uitval bij aanvang. De Deense kno-arts Peitersen beschreef in 2002 het natuurlijke beloop bij 1701 patiënten met bell-paralyse.7 Van de 512 patiënten met incomplete uitval was 93,3 na 12 maanden volledig hersteld. Geen van de door Peitersen gevolgde patiënten werd medicamenteus behandeld. In het oorspronkelijke artikel van Sullivan et al. wordt geen onderscheid gemaakt tussen complete en incomplete uitval.5 Uit een reactie van Sullivan op een ingezonden brief blijkt het herstelpercentage van patiënten met incomplete uitval die prednisolon kregen 96,0 te zijn.8 9 Van de patiënten die geen prednisolon kregen, herstelde in de Schotse studie slechts 84,1, hetgeen veel minder is dan de 93,3 die op grond van het natuurlijke beloop is te verwachten. In een reactie per e-mail melden de Schotse auteurs dat Peitersen het herstel van zijn patiënten waarschijnlijk te gunstig heeft beoordeeld. Desgevraagd verzekerde Peitersen ons dat hij zijn patiënten gedurende de 25 jaar van de ‘Copenhagen facial nerve study’ zeer zorgvuldig gevolgd heeft.7 Zelfs al zouden er in het cohort van Peitersen enkele mensen met uiterst subtiele restverschijnselen (HB-score: 2) ten onrechte als ‘volledig hersteld’ gescoord zijn, dan ondersteunt dit ons eerste kritiekpunt.
Voor patiënten met een complete of bijna complete uitval in de studie van Sullivan et al., dat wil zeggen een HB-score van 5 of 6, is het percentage volledig herstel met prednisolon 85,7 en zonder prednisolon 73,8 (OR: 2,14; 95-BI: 0,83-5,48; p = 0,12).5 Dit effect is, mogelijk door een relatief klein aantal patiënten, niet significant. In het onderzoek van Peitersen herstelt 61 van de patiënten met complete uitval volledig. Bij complete uitval is het herstelpercentage zonder prednisolon in de Schotse studie beter dan bij het door Peitersen beschreven natuurlijke beloop. Dit verschil kan verklaard worden door de Schotse definitie van complete uitval van een HB-score van 5 of 6 tegenover de Deense definitie van een HB-score van 6.
Aciclovir heeft in de Schotse studie een negatief effect op het herstel van patiënten.5 De resultaten bij patiënten met placebo-placebo zijn beter dan die met aciclovir-placebo. Tevens is het herstelpercentage bij patiënten met prednisolon-placebo hoger dan bij die met prednisolon-aciclovir.
meta-analyse
Gezien onze twijfel over het nut van behandeling met corticosteroïden bij iedere patiënt, hebben wij een meta-analyse uitgevoerd naar behandeling van bell-paralyse met corticosteroïden. De geanalyseerde artikelen van de cochrane-review werden geïncludeerd, naast prospectieve gerandomiseerde onderzoeken die werden gepubliceerd na de cochrane-review. Wij deden een systematisch literatuuronderzoek in PubMed met de zoektermen ‘Bell Palsy’Mesh AND ‘Adrenal Cortex Hormones’Mesh. In de cochrane-review werden 3 prospectieve gerandomiseerde onderzoeken geïncludeerd.10-12 Vanaf 2004 werden in totaal 2 vergelijkende studies gepubliceerd die aan de inclusiecriteria voldeden, de reeds genoemde Schotse studie van Sullivan et al. en een Turks onderzoek.5 13 Aangezien dat laatste onderzoek een ongeblindeerde studie betrof, namen wij deze niet op in de meta-analyse. De resultaten van de meta-analyse zijn weergegeven in tabel 2. Deze toont dat revisie van de cochrane-review leidt tot een significant effect van corticosteroïden op volledig herstel. Deze uitkomst moet echter voorzichtig beoordeeld worden, aangezien de meta-analyse zeer gedomineerd wordt door de kritisch besproken Schotse studie. Opmerkelijk is dat geen van de studies een resultaat heeft dat overeenkomt met dat van de Schotse studie.
beschouwing
Sullivan et al. concluderen dat behandeling van bell-paralyse met prednisolon de kans op volledig herstel significant verbetert. Het lijkt ons echter niet juist om de resultaten van de Schotse studie te generaliseren en alle patiënten met bell-paralyse te behandelen met corticosteroïden. Uit de studie van Peitersen over het natuurlijke beloop van bell-paralyse weten wij dat 93,3 van de patiënten met een incomplete uitval na 12 maanden volledig herstelt zonder enige vorm van medicatie. In de Schotse studie werd met prednisolon na 9 maanden een herstelpercentage van 94,4 gehaald. Op basis van dit uiterst kleine verschil zijn wij van mening dat bij patiënten met een incomplete bell-paralyse behandeling niet geïndiceerd is, temeer omdat bekend is dat het risico op bijwerkingen van corticosteroïden aanmerkelijk stijgt bij doseringen boven de 10 mg per dag.14 In een studie waarbij 194 patiënten werden behandeld met prednison in een dosering van 40 mg gedurende 4 dagen ontstonden bij 3 van de patiënten ernstige bijwerkingen, zoals een tractus-digestivusbloeding of acute psychose.15
Bij patiënten met complete uitval verwachten wij op basis van de gegevens van Peitersen een volledig herstel bij 61. De Schotse studie toont bij patiënten met bijna complete of complete uitval met prednisolon een herstelpercentage van 85,7, maar het verschil is niet statistisch significant (p = 0,12).5 Er zou een nieuwe studie gedaan moeten worden naar het effect van prednisolon bij bell-paralysepatiënten met complete uitval, waarbij ook het herstel tot HB-score 1 of 2 vermeld wordt.
conclusie
Bij patiënten met een incomplete uitval bij bell-paralyse vinden wij behandeling met corticosteroïden niet geïndiceerd. Bij volwassen patiënten zonder diabetes mellitus met aanvankelijk een complete uitval die zich binnen 72 h aandient, is het effect van behandeling met corticosteroïden nog onzeker. Nieuw onderzoek in deze subgroep van patiënten is gewenst.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Opstelten W, Portegies P. Medicamenteuze behandeling van bell-paralyse: gunstig effect van prednisolon nu aangetoond. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:362-4.
Allen D, Dunn L. Aciclovir or valaciclovir for Bell’s palsy (idiopathic facial paralysis) Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD001869.
Salinas RA, Alvarez G, Ferreira J. Corticosteroids for Bell’s palsy (idiopathic facial paralysis) Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD001942.
Hato N, Yamada H, Kohno H, Matsumoto S, Honda N, Gyo K, et al. Valacyclovir and prednisolone treatment for Bell’s palsy: a multicenter, randomized, placebo-controlled study. Otol Neurotol. 2007;28:408-13.
Sullivan FM, Swan IR, Donnan PT, Morrison JM, Smith BH, McKinstry B, et al. Early treatment with prednisolone or acyclovir in Bell’s palsy. N Engl J Med. 2007;357:1598-607.
House JW, Brackmann DE. Facial nerve grading system. Otolaryngol Head Neck Surg. 1985;93:146-7.
Peitersen E. Bell’s palsy: the spontaneous course of 2,500 peripheral facial nerve palsies of different etiologies. Acta Otolaryngol. 2002;549(Suppl):4-30.
Sullivan FM, Swan IR, Daly F. Prednisolone or acyclovir in Bell’s palsy. N Engl J Med. 2008;358:307.
Korf ES, Killestein J. Prednisolone or acyclovir in Bell’s palsy. N Engl J Med. 2008;358:306-7.
Taverner D. Cortisone treatment of Bell’s palsy. Lancet. 1954;267:1052-4.
May M, Wette R, Hardin jr WB, Sullivan J. The use of steroids in Bell’s palsy: a prospective controlled study. Laryngoscope. 1976;86:1111-22.
Unuvar E, Oguz F, Sidal M, Kilic A. Corticosteroid treatment of childhood Bell’s palsy. Pediatr Neurol. 1999;21:814-6.
Turk-Boru U, Kocer A, Bilge C. The efficacy of steroids in idiopathic facial nerve paralysis: an open, randomized, prospective controlled study. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2005;14:62-6.
Dollery C. Therapeutic drugs. 2nd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1999.
Adour KK, Wingerd J, Bell DN, Manning JJ, Hurley JP. Prednisone treatment for idiopathic facial paralysis (Bell’s palsy). N Engl J Med. 1972;287:1268-72.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Medicamenteuze behandeling van bell-paralyse
In het verleden is er gediscussieerd over de vraag of behandeling met prednison verstandig is bij een aangezichtsverlamming. Vrij recent verscheen de studie van Sullivan et al. [1]. De kwaliteit daarvan is zodanig dat er een eind aan de discussie leek te komen [2]. Dat was niet het geval. Een nieuwe trial is gepubliceerd in de Lancet Neurology [3]. Het grootste bezwaar tegen het stuk van collega Romijn et al. is, dat zij suggeren dat er geen bewijs is voor het effect van prednison en ervan uitgaan dat een bell-paralyse wel geneest, spontaan en compleet (2008:2213-5). De praktijk leert echter dat dit niet zo is. 93% van de niet-ernstige gevallen laat misschien een goed herstel zien, maar boven de 60 jaar gaat het daarbij om minder dan 50%. Evidence-based geneeskunde moet antwoord geven op klinisch relevante uitgangsvragen. Een goede uitgangsvraag is die naar de medicamenteuze mogelijkheden tot verbetering in de groep met een ongunstige uitgangssituatie. Ook in die groep bereiken de meeste auteurs met prednison nu gelukkig 90% of meer volledig herstel. Een probleem is dat de groep spontaan goed herstellenden bijdraagt aan een verwatering van het effect. Ook de huidige meta-analysen zijn niet altijd goed genoeg op de praktijk afgestemd. De methodologische vorm lijkt belangrijker dan de achterliggende gedachte. Zo is de studie van Unüvar et al. op zich aardig voor de bewijskracht ten aanzien van prednison bij jongeren en natuurlijk is er weinig verschil zien tussen hen die wel en die niet behandeld zijn [4]. De uitkomst van deze studie blijft echter ongeschikt voor een generaliserende conclusie. Verder is het enige goede aan de house-brackmannclassificatie een HB I: een volledig normaal functionerende N. facialis. Daar is geen discussie over; iets is of volledig goed of niet. Daaronder komt een glijdende schaal met een te grote variatie en die is onbruikbaar voor de huidige vraagstelling. Het is teleurstellend dat de tegenstanders van prednison nu proberen het goede effect ervan te nivelleren door een 'nietszeggende' HB II-uitslag ook een goed behandelresultaat te noemen. Daarmee wordt de groep die niet volledig geneest opgenomen bij een goed resultaat. Van een aantal patiënten wordt dan ten onrechte gezegd dat zij met hun resultaat blij mogen zijn. Literatuur [1] Sullivan FM, Swan IR, Donnan PT, Morrison JM, Smith BH, McKinstry, et al. Early treatment with prednisolone or acyclovir in Bell's palsy. N Engl J Med. 2007;357:1598-607. [2] Opstelten W, Portegies P. Pharmacological treatment of Bell's palsy: favourable effects of prednisolone-based therapy now demonstrated. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:362-4. [3] Engström M, Berg T, Stjernquist-Desatnik A, Axelsson S, Pitkäranta A, Hultcranz M, et al. Prednisolone and valaciclovir in Bell's palsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Neurol. 2008;7:993-1000. [4] Unüvar E, Oğuz F, Sidal M, Kiliç A. Corticosteroid treatment of childhood Bell's palsy. Pediatr Neurol. 1999;21:814-6. oktober 2008 J.A. de Ru A.L. Verdaasdonk
Medicamenteuze behandeling van bell-paralyse
Wij hebben niet de indruk willen wekken dat iedere patiënt met bell-paralyse volledig geneest zonder behandeling. Bij een complete aangezichtsverlamming zal met een afwachtend beleid 39% van de patiënten niet volledig herstellen. Of dit percentage significant kan worden verlaagd met prednison is op basis van de beschikbare literatuur niet te zeggen, ook niet na de recent in de Lancet Neurology gepubliceerde trial [1]. Bij een incomplete uitval zal 93% herstellen zonder therapie [2]. Het is ons bekend dat naast de ernst van de uitval ook de leeftijd van de patiënt de prognose bepaalt. Wij hebben niet de beschikking over resultaten van gerandomiseerd onderzoek naar het effect van prednison waarbij is gestratificeerd voor ernst van de uitval alsmede de leeftijd. Als De Ru en Verdaasdonk wel kunnen aantonen dat prednison een significant effect heeft op het herstelpercentage van patiënten boven de 60 jaar met een incomplete bell-paralyse, stellen wij onze mening onmiddellijk bij. De Ru en Verdaasdonk stellen dat verscheidene studies aantonen dat patiënten met een ongunstige uitgangspositie met prednison in 90% van de gevallen volledig herstellen. Graag zouden wij de meta-analyse zien waarop deze stelling gebaseerd is, omdat het effect in de subgroep uit de studie van Sullivan et al. geen significant effect laat zien [3]. We zijn het met De Ru en Verdaasdonk eens dat een hoog percentage spontaan herstel leidt tot verdunning van het effect van een therapie. Het is dus van belang om prognostische factoren te identificeren. Voor bell-paralyse zijn die al jaren bekend. Indien de recent gepubliceerde studies alleen patiënten geïncludeerd hadden met volledige uitval of onvolledige uitval op hoge leeftijd, had men kunnen volstaan met een kleiner patiëntenaantal [1,3]. We zijn het met De Ru en Verdaasdonk eens dat de house-brackmannschaal maar matig voldoet als primaire uitkomstmaat, wat grote invloed heeft op de betrouwbaarheid van de studieresultaten. Overigens zijn wij geen tegenstanders van prednison, dat voor vele aandoeningen immers een bewezen goede behandeling is. Wij zijn wél tegenstanders van behandeling met prednison van patiënten met bell-paralyse op basis van onvoldoende bewijs. Literatuur [1] Engström M, Berg T, Stjernquist-Desatnik A, Axelsson S, Pitkäranta A, Hultcranz M, et al. Prednisolone and valaciclovir in Bell's palsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Neurol. 2008;7:993-1000. [2] Peltersen E. Bell's palsy: the spontaneous course of 2,500 perpipheral facial nerve palsies of different etiologies. Acta Otolaryngol. 2002;549(Suppl):4-30. [3] Sullivan FM, Swan IR, Donnan PT, Morrison JM, Smith BH, McKinstry, et al. Early treatment with prednisolone or acyclovir in Bell's palsy. N Engl J Med. 2007;357:1598-607. Amsterdam, november 2008 Academisch Medisch Centrum, afd. Neurologie, Amsterdam Drs. Marieke Romijn, coassistent Drs. Koen de Gans, arts in opleiding tot neuroloog Prof.dr. M. (Rien) Vermeulen, neuroloog
(Geen onderwerp)
Utrecht, augustus 2008,
Omdat een house-brackmann(HB)-score 2 ook als een gunstig resultaat moet worden gezien en deze score moeilijk van een HB-score van 1 te onderscheiden zou zijn, pleiten collega’s Romijn et al. (2008:2213-5) voor een nadere analyse van het onderzoek van Sullivan et al. met een HB-score van 1 of 2 als primaire uitkomstmaat.1 Hoewel dit een interessant punt betreft, is het de vraag of aan de uitkomst van deze analyse meer waarde zou moeten worden gehecht dan aan het resultaat van de oorspronkelijke analyse. Afgezien van het feit dat een HB-score 1 in elektrofysiologisch en visueel opzicht superieur is aan een HB-score 2,2 zal door de dubbelblinde onderzoeksopzet een eventuele foutieve beoordeling van patiënten onafhankelijk van de aan hen toegewezen behandeling plaatsvinden. Het is daarom onwaarschijnlijk dat de gemeten verschillen tussen beide groepen met betrekking tot percentages patiënten met een HB-score 1 aan deze zogenaamde non-differentiële misclassificatie zijn toe te schrijven. De secundaire uitkomstmaten in het onderzoek, zoals kwaliteit van leven en pijn, zijn weliswaar gerelateerd aan verschillende aspecten van bell-paralyse, maar minder ziektespecifiek. Zo wordt kwaliteit van leven niet alleen bepaald door de gevolgen van de facialisverlamming, maar ook door andere, vaak in de tijd wisselende, factoren, zoals comorbiditeit.
Dat voor de meeste secundaire uitkomstmaten geen verschil werd gezien doet dus niets af aan het effect op de primaire uitkomstmaat. Het herstelpercentage van patiënten met incomplete uitvalsverschijnselen die geen prednisolon kregen, was inderdaad lager dan door Peitersen in een groot observationeel onderzoek werd gerapporteerd.3 Dit verschil kan veroorzaakt zijn door een lagere gemiddelde leeftijd van de door Peitersen beschreven patiënten. Zo includeerde hij ook kinderen, die een veel betere prognose hebben dan ouderen.
Daarnaast lijkt het percentage van Sullivan et al. betrouwbaarder, omdat een onafhankelijke beoordeling door drie experts een betere precisie garandeert dan een beoordeling door één deskundige. Overigens zijn in vroegere onderzoeken ook relatief lage herstelpercentages gerapporteerd.4 5 In twee eerdere kleine prospectieve en gerandomiseerde onderzoeken (waarvan een bij kinderen)6 werd een gunstig effect van prednisolon waargenomen, zij het niet statistisch significant. Daarbij merken wij op dat in een van de onderzoeken de behandeling pas gemiddeld 4,5 dagen na de uitval werd gestart.4 Een eerdere aanvang zou wellicht tot een groter effect hebben geleid.
Wij vinden de resultaten van Sullivan et al. voldoende overtuigend om patiënten met deze mutilerende aandoening prednisolon, eventueel met maagprotectie, voor te schrijven om de kans op compleet herstel te maximaliseren.
Sullivan FM, Swan IR, Donnan PT, Morrison JM, Smith BH, McKinstry B, et al. Early treatment with prednisolone or acyclovir in Bell’s palsy. N Engl J Med. 2007;357:1598-607.
House JW, Brackmann DE. Facial nerve grading system. Otolaryngol Head Neck Surg. 1985;93:146-7.
Peitersen E. Bell’s palsy: the spontaneous course of 2,500 peripheral facial nerve palsies of different etiologies. Acta Otolaryngol. 2002;549 Suppl:4-30.
Taverner D. Cortisone treatment of Bell’s palsy. Lancet. 1954;267:1052-4.
May M, Wette R, Hardin jr WB, Sullivan J. The use of steroids in Bell’s palsy: a prospective controlled study. Laryngoscope. 1976;86:1111-22.
Unuvar E, Oguz F, Sidal M, Kilic A. Corticosteroid treatment of childhood Bell’s palsy. Pediatr Neurol. 1999;21:814-6.
(Geen onderwerp)
De auteurs zien af van een antwoord.