Mannen met obstructieve azoöspermie en kinderwens; diagnostiek en chirurgische spermawinning

Groningen, januari 2004,

Ik heb enige (kritische) vragen over het informatieve andrologieartikel van collega's Van der Schoot et al. (2003:2583-7).

Op bl. 2584 staat dat bij niet-obstructieve azoöspermie in de distale epididymis de meest motiele zaadcellen worden gevonden. Hoe is te verklaren dat bij niet-obstructieve azoöspermie, dat wil zeggen spermatogenetische azoöspermie, zaadcellen in de epididymis worden gevonden?

Ook verbaast het mij dat bij 28 van de 93 mannen met obstructieve azoöspermie geen oorzaak daarvoor werd gevonden (tabel 2). Kan het zijn dat bij een aantal van hen bilaterale regressie van alleen het distale deel van de gang van Wolff heeft plaatsgehad? Dan zijn alle structuren die daaruit ontstaan (distale deel van de ductus deferens, ampulla ductus deferentis, vesicula seminalis, ductus excretorius en ductus ejaculatorius) niet of rudimentair ontwikkeld. Er zijn dan geen palpabele intrascrotale afwijkingen, maar het ejaculaatvolume is kleiner dan 2 ml en de pH van het ejaculaat kleiner dan 7.1 Zijn deze bepalingen verricht en, zo ja, hoe waren de uitslagen? Is bij deze 28 mannen transrectaal onderzoek verricht naar de aan- of afwezigheid van de vesiculae seminales?

Ten derde: is bij de 24 mannen met congenitale bilaterale agenesie van de ductus deferens beeldvormend onderzoek verricht van de nieren? Hoe vaak en welke afwijkingen werden gezien?

Tenslotte, obstructieve azoöspermie doet vaak antisperma-IgA op de spermatozoa ontstaan. Is hiernaar onderzoek gedaan, bijvoorbeeld met de ‘mixed antiglobulin reaction’-IgA-test?2 Het lijkt mij overigens onwaarschijnlijk dat spermatozoa, bezet met antisperma-IgA, een gereduceerd bevruchtend vermogen hebben in de intracytoplasmatische sperma-injectie(ICSI)-procedure.

Düsseldorf, Duitsland, januari 2004,

In reactie op de artikelen van Van der Schoot et al. (2003:2583-7) en Woldringh et al. (2003:2587-91) willen wij de volgende opmerkingen maken. Het mag duidelijk zijn dat door de inclusiecriteria een populatie geselecteerd is die een goede kans op zwangerschap met epididymale zaadcellen heeft, zoals ook in ons materiaal werd vastgesteld.1 In Nederland komen helaas geen paren voor behandeling in aanmerking waarbij geen of alleen niet-motiele zaadcellen in de epididymus worden aangetroffen.

Terecht wordt de DNA-integriteit van motiele zaadcellen als gunstig aspect naar voren geschoven. Het is echter logisch dat de DNA-integriteit bij onbeweeglijke zaadcellen lager uitvalt, omdat waarschijnlijk tevens niet-vitale zaadcellen worden getest. Van belang voor ICSI met immotiel zaad is in hoeverre vitale, niet-beweeglijke zaadcellen een verminderde DNA-integriteit vertonen. Natuurlijk blijven bij deze observaties belangrijke factoren zoals de status van de zogenaamde ‘genomic imprinting’ van testiculaire en epididymale zaadcellen evenals die van eicellen bij de fertilisatie buiten beschouwing.

De vraag is of men bij een invasieve ingreep als de testisbiopsie naast weefsel voor histologisch onderzoek niet ook materiaal zou moeten invriezen om een poging tot ICSI of testiculaire sperma-extractie (TESE) in het buitenland of misschien in de nabije toekomst in Nederland te kunnen doen. Dit zowel met het oog op het mogelijk steeds verder afnemen van de voorraad zaadcellen en eventueel een ongunstige leeftijdsfactor bij de vrouw. Wordt bij het ‘counselen’ van het paar en excluderen uit de onderzoeksgroep, na zorgvuldige bespreking van veronderstelde risico's van reproductieve technieken, ook de mogelijkheid geboden in het buitenland de behandeling voort te zetten? Immers, is Nederland de enige uitzondering in de wereld, waar ICSI of TESE niet is toegelaten? Of wordt inmiddels de uitvoering van ICSI of TESE naar aanleiding van de ervaringen in het buitenland toch heroverwogen? Een gegarandeerde veiligheid van zowel IVF, ICSI, microchirurgische epididymale sperma-aspiratie (MESA), percutane epididymale sperma-aspiratie (PESA) en TESE ten aanzien van genetische stoornissen, misvormingen en in het bijzonder langetermijngevolgen door epigenetische effecten is vooralsnog niet te geven.

Nijmegen, maart 2004,

Wij danken de collega's Scholtes en Unterhorst voor hun commentaar. Het onderzoek in het Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, heeft zich gericht op de integriteit van epididymale zaadcellen. Daarbij hebben wij vooral bestudeerd in hoeverre motiliteit een indicatie vormt voor de integriteit van het chromatine van de zaadcel.

Ten tijde van de introductie van ICSI is door de Nederlandse beroepsgroep afgesproken om voor ICSI alleen bewegende zaadcellen te selecteren, omdat dan zeker is dat ze vitaal zijn. De recente resultaten van ons onderzoek steunen dit standpunt.1 2 Indien men onbeweeglijke epididymale zaadcellen gebruikt, is de kans groot dat men een beschadigde zaadcel selecteert. Ook uit de literatuur blijkt dat de kans op bevruchting en implantatie daarmee sterk afneemt, tenzij de zaadcel tevoren getest wordt met bijvoorbeeld de ‘sperm tail flexibility test’.3

Aangezien er nog steeds een moratorium bestaat op TESE, wordt in Nederland geen testisbiopsie verricht met als doel zaadcellen te verkrijgen voor TESE. Wel worden patiënten voorgelicht omtrent de mogelijkheden in het buitenland.

De DNA-integriteit van testiculair zaad is door ons niet onderzocht, maar zou wellicht een volgende stap kunnen zijn in het onderzoek naar de veiligheid van het gebruik van chirurgisch verkregen sperma.

Wij zijn het geheel eens met de slotconclusie dat er geen gegarandeerde veiligheid is te geven van IVF, ICSI, MESA, PESA en TESE ten aanzien van genetische stoornissen, aangeboren afwijkingen en langetermijngevolgen door epigenetische effecten. Vandaar dat follow-up van de kinderen een belangrijk item blijft, waarvoor ook voldoende financiële middelen ter beschikking moeten komen.

Amsterdam, januari 2004,

In het artikel van collega's Woldringh et al. (2003:2587-91) wordt duidelijk aangegeven dat het van groot belang is kinderen geboren na ICSI te controleren om eventuele reproductieve gezondheidseffecten zo snel mogelijk op het spoor te komen. De opmerking dat het van belang is te onderzoeken of ICSI-PESA ‘niet alleen een succesvolle, maar ook een veilige methode is, zonder gevolgen voor het nageslacht’, ondersteun ik van harte. Toch moet het mij van het hart dat ik in dat kader de samenvatting misleidend vind. Daar wordt gesteld dat bij geen van de kinderen aangeboren afwijkingen werden geconstateerd, terwijl in het artikel te lezen valt dat bij één zwangerschap selectieve foeticide werd toegepast vanwege een partiële trisomie 9. Bij de evaluatie van reproductieve risico's moet naar de totale geboorteprevalentie van aangeboren afwijkingen worden gekeken, en die is in dit geval 1 van de 18 foetussen, en niet 0 van de 17. In de totale geboorteprevalentie dienen niet alleen levendgeborenen, maar ook doodgeborenen en geïnduceerde abortussen vanwege aangeboren afwijkingen meegeteld te worden. Overigens is 1 van de 18 wel degelijk een hoger cijfer dan het gemiddelde aantal aangeboren afwijkingen, maar vanwege de kleine aantallen niet statistisch significant. Follow-up is dus zeker noodzakelijk.

Nijmegen, januari 2004,

Collega Cornel heeft gelijk met de opmerking dat bij de evaluatie van reproductieve risico's naar de totale geboorteprevalentie van aangeboren afwijkingen gekeken moet worden. In deze groep moet inderdaad de reductie van een tweeling- naar een eenlingzwangerschap vanwege een chromosomale afwijking meegeteld worden, zodat er sprake is van 1 aangeboren afwijking van de 18 foetussen en niet 0 van de 17. Wij zijn in het artikel echter uitgegaan van het aantal levendgeborenen, zoals ook in de literatuur gebeurt. In de beschouwing wordt wel ingegaan op de oorsprong van de chromosoomafwijking (een partiële trisomie 9), waarbij wordt aangegeven dat het niet duidelijk is of deze afwijking berust op toeval of komt door de ICSI-behandeling zelf of door de PESA-procedure. Tevens werd gewezen op het hogere percentage chromosomale denovoafwijkingen die recent bij ICSI-kinderen beschreven zijn.1

Op dit moment zijn er in onze kliniek 56 kinderen geboren na een ICSI- of PESA-behandeling, gerekend vanaf de start in 2001. Van deze kinderen is er bij de bovenstaande chromosomale afwijking reductie van een tweeling naar een eenling toegepast en 1 kind van een monochoriale monoamniotische tweeling is intra-uterien overleden bij een laat transfusé-transfuseursyndroom. Dit geeft in de totale geboorteprevalentie 2 niet-levendgeborenen (amenorroeduur > 16 weken) van de 56 foetussen: 3,6%. In de groep kinderen geboren in onze kliniek na ICSI met geëjaculeerd zaad, tussen juni 1995 en januari 2003, zijn er 16 niet-levendgeboren van de 650 foetussen (2,5%). Van in dezelfde periode geboren kinderen na IVF in onze kliniek, zijn er 26 niet-levendgeborenen van de 726 foetussen (3,6%). Deze percentages lijken overeen te komen, maar vanwege de kleine groep ICSI- of PESA-kinderen is dit geen statistisch betrouwbare uitspraak. In totaal zijn er 54 kinderen levendgeboren na een ICSI- of PESA-behandeling in onze kliniek, van wie 1 kind (van een tweeling) een klompvoet en verder niemand aangeboren afwijkingen had. In de literatuur wordt een verschillend percentage aangeboren afwijkingen beschreven per levendgeboren kinderen na IVF, ICSI (met geëjaculeerd zaad, vaak met epididymaal zaad en testiculair zaad in één groep) of na natuurlijke conceptie. De meerderheid van de studies laat geen significant verhoogd percentage van aangeboren afwijkingen zien in de ICSI-groep.2 De groepen kinderen geboren na een ICSI-behandeling met chirurgisch verkregen zaad (zowel epididymaal als testiculair) zijn nog relatief klein, zodat het zeker noodzakelijk is om deze groep met een goede follow-up te volgen.