Maag-, darm- en leverziekten

Op het gebied van maag-, darm- en leverziekten zijn er in het laatste decennium grote stappen gezet in zowel diagnostiek als behandeling. Dat heeft ertoe geleid dat het specialisme een prominentere rol heeft gekregen binnen de geneeskunde. Het aantal mdl-artsen is in Nederland dan ook in 10 jaar tijd gestegen van 350 naar bijna 500. In dit artikel beschrijven wij de successen, de tegenvallers en de toekomst van de 3 deelgebieden van de maag-, darm- en leverziekten.

Het afgelopen decennium

Genezing van chronische hepatitis C

Verreweg het grootste succes dat het afgelopen decennium binnen de hepatologie is behaald, is de spectaculair verbeterde behandeling van chronische hepatitis C. Tot 2012 bestond deze uit een combinatie van peginterferon met ribavirine.1 Dit was echter een langdurige behandeling (24-48 weken) die gepaard ging met veel bijwerkingen. Het succespercentage van de behandeling was met 45% suboptimaal en was bovendien sterk afhankelijk van het hepatitis C-genotype en of er sprake was van levercirrose. Geschat wordt dat 0,22% van de Nederlandse bevolking in 2013 antistoffen tegen het hepatitis C-virus (HCV) had, wat ongeveer overeen zou komen met 28.000 chronisch geïnfecteerde patiënten.2

De ontrafeling van de levenscyclus van HCV maakte het mogelijk om verschillende ‘direct-acting antivirals’ (DAA’s) te ontwikkelen. Toen de eerste proteaseremmers, telaprevir en boceprevir, werden toegevoegd aan de standaardbehandeling steeg de succeskans naar circa 70%.3,4 Beide middelen werden vanaf 2012 in Nederland vergoed, maar de behandeling bleef afhankelijk van peginterferon en ribavirine. Dat veranderde na de publicatie van de eerste peginterferon-vrije studies in 2014. Voor het eerst leidde een combinatie van 2 à 3 DAA’s, al dan niet in combinatie met ribavirine, bij ongeveer 90% van de patiënten tot genezing.5

Tegenwoordig zijn er 11 verschillende DAA’s beschikbaar, al dan niet in combinatiepreparaten, waarvan de eerst geregistreerde middelen alweer van de markt zijn. De behandelduur is ingekort naar 8-12 weken en de genezingspercentages bedragen 95-100% (figuur 1). Hiermee is chronische hepatitis C in 10 jaar tijd een leverziekte geworden waarvan men kan genezen.

Figuur 1

Ontwikkeling in de behandeling van chronische hepatitis C

Vooruitgang in behandeling inflammatoire darmziekten

Introductie van anti-TNF-middelen heeft in het eerste decennium van de 21e eeuw geleid tot een enorme vooruitgang van de behandeling van patiënten met een inflammatoire darmziekte (IBD); deze vooruitgang heeft zich in het tweede decennium verder doorgezet. Een ‘top-down’-behandeling – waarbij de krachtigste middelen het eerst worden ingezet – die in een vroeg stadium van de ziekte van Crohn werd gecombineerd met immunosuppressie, verhoogde de kans op corticosteroïd-vrije remissie en mucosale genezing en verminderde tevens de kans op operatief ingrijpen, vergeleken met de conventionele ‘step-up’-behandeling.6,7

Tegenwoordig bestaan de behandeldoelen (‘targets’) uit een combinatie van klinische remissie en mucosale genezing. Om deze behandeldoelen te bereiken werd in 2015 voor zowel de ziekte van Crohn als colitis ulcerosa een ‘treat-to-target’-strategie voorgesteld (dat is het regelmatig controleren of de behandeldoelen zijn bereikt en als die niet zijn bereikt, overgaan op intensievere behandeling).8 Toch reageert een derde van de patiënten met de ziekte van Crohn niet op anti-TNF-behandeling en 40% van de patiënten die aanvankelijk een respons vertonen, verliest effect of ontwikkelt intolerantie in de loop van het eerste jaar.9 Omdat de concentratie van anti-TNF-middelen verband bleek te houden met de resultaten van de therapie, zijn er strategieën ontwikkeld om secundair verlies van respons bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa te voorkómen en te overwinnen.10

Na het verlopen van het patent op infliximab en adalimumab kwamen de zogenoemde biosimilars op de markt, wat leidde tot een bredere beschikbaarheid van anti-TNF-middelen.11 Ook kwamen er moleculen op de markt met nieuwe werkingsmechanismen. Die waren gericht op ‘trafficking’ van leukocyten en remming van cytokines (vedolizumab, ustekinumab en tofacitinib).12-16 Bij dit groeiende arsenaal aan behandelingen zijn de eerste stappen gezet in de zoektocht naar biomarkers die kunnen voorspellen of een specifieke behandeling zal falen of juist een respons zal geven.17,18

Voorheen werd operatief ingrijpen beschouwd als het laatste redmiddel bij IBD. Tegenwoordig is dit een serieus alternatief voor anti-TNF-behandeling bij patiënten met de ziekte van Crohn van wie het terminale ileum slechts beperkt is aangetast.19

Bevolkingsonderzoek op colorectaal carcinoom

In 2014 werd na een aanloopperiode van ruim 10 jaar – gevuld met discussie, proefbevolkingsonderzoeken en logistieke planning – in ons land het eerste bevolkingsonderzoek op darmkanker bij zowel mannen als vrouwen geïmplementeerd. Dit houdt in dat alle inwoners van 55 tot 75 jaar elke 2 jaar een paarse envelop met een immunochemische test op fecaal bloed (FIT) in de brievenbus krijgen. Als de geretourneerde FIT de aanwezigheid van fecaal bloed aantoont – in 2017 gebeurde dat bij 5,7% van de deelnemers – volgt een uitnodiging voor vervolgonderzoek met coloscopie.

Vanaf het begin van dit landelijk bevolkingsonderzoek was de deelnamegraad hoog; thans ligt die rond de 73%.20 Bij coloscopie blijkt dat 7% van de onderzochte patiënten een colorectaal carcinoom (CRC) heeft en 39% geavanceerde adenomen.20 In de kankerregistratie werd daardoor vanaf het begin van het bevolkingsonderzoek een stijging in de incidentie van darmkanker gezien.19 Deze stijging bestond uit vooral vroege stadia (48% heeft CRC stadium I), waarvoor vaker minimaal invasieve behandelingen konden worden toegepast.21 De daling van de incidentie is inmiddels ingezet en naar verwachting is er op termijn ook een afname in de darmkanker-gerelateerde sterfte te verwachten.

Met de invoering van het landelijk bevolkingsonderzoek op darmkanker ging de beroepsgroep zich eveneens richten op accreditatie, monitoring en auditen van de kwaliteit van de coloscopie. Er werd een landelijk programma voor de FIT-positieve coloscopieën binnen het bevolkingsonderzoek opgericht; dit wordt momenteel uitgebreid tot een programma voor alle coloscopieën in de dagelijkse praktijk.22 Een ander uitvloeisel van de forse toename van de detectie van carcinomen in een vroeg stadium en geavanceerde poliepen is de toename van de minimaal-invasieve behandelmethoden voor deze afwijkingen op zowel endoscopisch gebied (zoals de endoscopische mucosale resectie, endoscopische submucosale dissectie en endoscopische full-thickness-esectie) als chirurgisch gebied (transanale endoscopische microchirurgie (TEMS) en ‘transanal minimally invasive surgery’ (TAMIS)).

Wat is niet gelukt?

Beperkt succes bij hepatocellulair carcinoom

De incidentie van het hepatocellulair carcinoom (HCC) in Nederland is in het eerste decennium van de 21e eeuw gestegen.23 Met de introductie van sorafenib in 2008 kwam er een nieuwe behandeling beschikbaar voor patiënten met een gevorderd stadium van het HCC. Deze vorm van leverkanker was tot dan toe slechts te behandelen wanneer de tumor beperkt was tot de lever, en de vaten niet of slechts beperkt waren aangedaan (locoregionale ziekte). Progressie van de ziekte leidde veelal tot een sterke daling van de levensverwachting (mediane overleving 5-8 maanden).

Sorafenib is een tyrokinaseremmer (TKI) die de mediane overleving met 3 maanden bleek te kunnen verlengen.24 Vele andere TKI’s werden in het afgelopen decennium getest en vergeleken met placebo, maar geen enkele liet een overlevingswinst zien.25 Het heeft tot 2016 geduurd voordat regorafenib goedgekeurd werd voor patiënten die progressieve HCC hadden terwijl ze behandeld werden met sorafenib.26 TKI’s hebben echter bijwerkingen – zoals diarree, vermoeidheid en hand-voetsyndroom – waardoor slechts een beperkt aantal patiënten in aanmerking komt voor vervolgbehandeling.

Na 2016 zijn nog twee TKI’s geregistreerd voor de behandeling van het gevorderde HCC: lenvatinib en cabozantinib. Beide TKI’s geven echter een overeenkomstige overlevingswinst als sorafenib.27,28 Zodoende hebben zij hun plaats in de behandeling van patiënten met gevorderd HCC nog niet gevonden. Ondanks de ontwikkeling van predictiemodellen blijkt de overleving van het gevorderde HCC de laatste 10 jaar niet verder gestegen te zijn.29

‘Treat-to-target’ blijft een uitdaging

Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt in de behandeling van IBD, blijft de implementatie van ‘treat-to-target’ in de dagelijkse praktijk een uitdaging. Zelfs wanneer patiënten met recent gediagnosticeerde ziekte van Crohn op basis van zowel klinische symptomen als biomarkers versneld overstappen op anti-TNF-middelen en azathioprine, bereikt slechts 45% van hen na één jaar mucosale genezing.30 Bovendien blijkt uit de praktijk dat slechts 35% van de patiënten met colitis ulcerosa het gecombineerde resultaat van klinische en endoscopische remissie bereikt (endoscopische remissie gedefinieerd als een Mayo-score van 0 of 1).31 Verder ontbreken momenteel gegevens over de invloed van het ‘treat-to-target’-beleid op het ziekteverloop op de lange termijn.

Omdat er een verband is tussen de biologische serumconcentraties van de geneesmiddelen en de therapeutische resultaten, zijn verschillende pogingen gedaan om optimale grenswaarden te definiëren aan de hand waarvan het succes van de behandeling verbeterd kan worden. Het potentiële voordeel van proactieve monitoring van therapeutische geneesmiddelen is geëvalueerd in de TAXIT- en TAILORIX-studies, maar uiteindelijk bleek de klinische uitkomst in geen van beide studies verbeterd te zijn.32,33 De vraag blijft of we een beter behandelresultaat kunnen bereiken als we meer inzicht krijgen in de pathofysiologie van IBD en specifieke doelgeneesmiddelen ontwikkelen.

Bevolkingsonderzoek darmkanker nog niet optimaal

Het bevolkingsonderzoek op darmkanker kan nog verder worden geoptimaliseerd. Idealiter zou de FIT of een andere niet-invasieve screeningstest alle prevalente darmkankers moeten detecteren. De test moet dus een hogere sensitiviteit hebben – die wordt voor FIT thans geschat op 85% – maar ook een hogere specificiteit en positief voorspellende waarde (PPV, thans 46% voor gevorderde neoplasie), zodat er minder mensen onnodig een coloscopie hoeven te ondergaan en ongerust worden gemaakt.20,34

Door het bevolkingsonderzoek is er een forse toename van personen bij wie poliepen gevonden zijn. Veel van hen hebben volgens de vigerende richtlijnen in Nederland en Europa een indicatie voor surveillance-coloscopie. De opbrengst van dit surveillanceprogramma is echter relatief beperkt. Daarom moeten de richtlijnen op basis van gepast wetenschappelijk onderzoek aangescherpt worden.35

De keuze voor een optimale behandeling van vroegcarcinomen en geavanceerde poliepen kan ook op een aantal punten verbeterd worden. Het is belangrijk dat behandelaars de indicaties en mogelijkheden van minimaal-invasieve endoscopische en chirurgische behandelingen goed kennen en dat zij voor benigne afwijkingen een primair endoscopische behandeling in overweging nemen (figuur 2).36

Figuur 2

Screening en surveillance van colorectaal carcinoom

Daarnaast zou de patholoog al tijdens de endoscopie moeten vaststellen dat het om een carcinoom in een vroeg stadium gaat en niet pas na verwijdering, om te voorkomen dat de patiënt onnodig aanvullende chirurgie ondergaat. Recent onderzoek liet zien dat slechts 39% van de CRC’en in stadium T1 goed gediagnostiseerd werd tijdens coloscopie die in het kader van het bevolkingsonderzoek werd verricht (Vleugels et al., Gut, ter perse). Aangezien de ingroei in diepere spierlagen de mogelijkheden voor behandeling sterk bepaalt, zou het helpen als deze tijdens de coloscopie beter ingeschat kunnen worden. Dit is nu echter nog een grote uitdaging, zelfs voor onze Japanse collega’s, die op dit gebied duidelijk vooroplopen.37

De komende 10 jaar

Behandeling hepatocellulair carcinoom

Hoewel de behandelopties voor patiënten met een gevorderd HCC in de laatste 10 jaar slechts beperkt zijn toegenomen, is de toekomst hoopgevend. Recente studies laten zien dat immunotherapie een veelbelovende nieuwe behandeloptie is voor patiënten met een gevorderd HCC.

Nivolumab is een humaan monoklonaal antilichaam (IgG4) dat zich bindt aan de geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor en daardoor voorkómt dat geactiveerde T-cellen in apoptose gaan. De veelbelovende werkzaamheid van nivolumab in fase II-studies heeft ertoe geleid dat de FDA dit middel versneld heeft goedgekeurd.38 Ondanks het feit dat slechts 20% van de patiënten op deze behandeling reageerde, was er in het overgrote deel van de studiepopulatie sprake van langdurig stabiele ziekte. Nivolumab wordt in Nederland echter nog niet vergoed.

Nog recenter is de combinatie van een nieuwe PD-1/PD-L1-remmer (atezolizumab) met bevacizumab (monoklonale antilichamen tegen VEGF-A). De FDA heeft deze middelen aangewezen als een veelbelovende behandelcombinatie op basis van een ongekend hoge respons (65%) en langdurige stabilisatie van de ziekte in een fase Ib-studie.39

Op dit moment worden meerdere fase III-studies voorbereid, waarbij immunologische checkpointremmers gebruikt worden. Ook komen er studies aan waarin deze checkpointremmers in een vroeger stadium van het HCC worden ingezet, al dan niet in een adjuvante setting. Het is de verwachting dat het landschap van HCC-behandeling de komende 10 jaar drastisch verandert.

Precisiegeneeskunde bij IBD

Precisiegeneeskunde kan wellicht de juiste balans creëren tussen het bereiken van behandeldoelen en het vermijden van overbehandeling van milde IBD, potentiële bijwerkingen, infecties, maligniteit en onnodige kosten. Precisiegeneeskunde omvat twee cruciale stappen: individuele risicoprofielen voor een gecompliceerd ziekteverloop voorspellen en de respons op en veiligheid van een specifieke behandeling voorspellen.40 Deze gepersonaliseerde behandeling vervangt idealiter onze huidige ‘trial-and-error’-benadering.

De PRECISION-studie was de eerste studie waarin het voordeel werd aangetoond van geïndividualiseerde dashboarddosering van infliximab voor patiënten die klinisch in remissie waren.41 De PROFILE-studie zal patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn stratificeren naar hoge en lage risicoprofielen op basis van een biomarker die detecteerbaar is in CD8-T-cellen van perifeer bloed; deze patiënten worden gerandomiseerd tussen ofwel een versnelde ‘step-up’- ofwel een ‘top-down’-behandeling.42

De toekomst is dat er voorspellingsmodellen komen voor een gecompliceerd ziekteverloop en voor de kans op respons bij precisiegeneeskunde die gebaseerd zijn op big-data-analyses, in combinatie met informatie over het ziektefenotype en het epigenoom.

Optimaliseren van het bevolkingsonderzoek

Het huidige bevolkingsonderzoek darmkanker wordt verder geoptimaliseerd. De FIT kan beter ingezet worden met een dynamische afkapwaarde – bijvoorbeeld afhankelijk van de uitslag van 2 jaar eerder –of worden gecombineerd met andere risicofactoren, zoals leeftijd, geslacht en de familieanamnese voor darmkanker. Ook wordt er nationaal en internationaal veel onderzoek gedaan naar andere niet-invasieve screeningsmethoden voor darmkanker. Verwacht wordt dat de FIT op den duur door een andere test op feces, bloed, urine of uitademingslucht vervangen wordt.

In de huidige opzet van het bevolkingsonderzoek darmkanker en de daaropvolgende surveillance worden er enorm veel poliepen gedetecteerd en verwijderd. Slechts een klein deel van al deze poliepen zou uiteindelijk tot darmkanker zijn uitgegroeid. Er is dus sprake van forse overbehandeling. We hopen dat er een betere definitie van ‘relevante poliepen’ komt. Door alleen naar die poliepen op zoek te gaan kunnen we overdiagnostiek en -behandeling reduceren.

Kunstmatige intelligentie

Nu er steeds meer colorectale carcinomen in een vroeg stadium gevonden worden, worden ook de diagnostiek en behandeling verder geoptimaliseerd. De techniek van niet-invasieve behandelmethoden wordt verder ontwikkeld en wij verwachten dat artificiële intelligentie (AI) een steeds belangrijkere rol in ons vak krijgt. De eerste AI-systemen die de endoscopist kunnen ondersteunen bij de detectie en accurate endoscopische diagnosestelling van kleine poliepen zijn al bijna op de markt.43 Op het gebied van de maag-, darm- en leverziekten kan AI op vele vlakken toegevoegde waarde hebben, bijvoorbeeld bij accurate diagnosestelling van geavanceerde poliepen en van de invasiediepte van vroegcarcinomen, maar ook bij de monitoring van de kwaliteit en uitkomsten van endoscopische procedures.