Loperamide bij acute infectieuze diarree

Tijdens uw dienst komt een patiënte van 23 jaar, zonder relevante medische voorgeschiedenis, naar de huisartsenpost. Zij is gisteren teruggekomen van een kortdurende vakantie in Peru en vertelt sinds de terugreis in toenemende mate last te hebben van waterige diarree, zonder bloed- of slijmbijmenging, met een frequentie van 10 keer per dag. Ze voelt zich er behoorlijk beroerd bij en heeft lichte temperatuursverhoging van 38,7ºC. U besluit geen antibiotica voor te schrijven. Patiënte heeft nog loperamide in haar bezit, dat ze op de reis had meegenomen. Stemt u ermee in dat ze dat gebruikt?

Acute infectieuze diarree

Acute infectieuze diarree komt frequent voor, zowel op de afdeling Spoedeisende Hulp als in de huisartsenpraktijk. Geschat wordt dat er in Nederland per jaar ongeveer 4,5 miljoen personen een episode van acute infectieuze diarree doormaken, van wie het overgrote deel kinderen betreft. Slechts een klein deel van de volwassen patiënten wordt ervoor naar de tweede lijn verwezen. Het aantal ziekenhuisopnamen van patiënten met acute infectieuze diarree is in de periode 2003-2008 echter sterk gestegen.1

Er kunnen grofweg 3 verschillende typen acute infectieuze diarree worden onderscheiden, namelijk: diarree die werd opgelopen in het ziekenhuis, community-acquired diarree en reizigersdiarree. In onderstaand artikel richten wij ons voornamelijk op de laatste 2 categorieën: community-acquired diarree en reizigersdiarree.

Het voorschrijven van loperamide wordt vaak afgeraden als er verdenking bestaat op acute infectieuze diarree. Dit blijkt bijvoorbeeld uit het Farmacotherapeutisch Kompas, waar niet alleen ‘bloederige ontlasting met hoge koorts (dysenterie)’ maar ook ‘bacteriële enterocolitis door invasieve organismen’ als contra-indicaties wordt gezien.2 Een enquête in 2001 onder 542 huisartsen, verpleegkundigen en apothekers wees uit dat slechts 23% van hen gebruik van loperamide zou adviseren bij patiënten met reizigersdiarree en 16% bij diarree bij niet-reizigers.3

Is er daadwerkelijk bewijs dat loperamide schadelijk is bij infectieuze diarree of kan behandeling met dit middel mogelijk nuttig zijn?

Werking van loperamide

Loperamide is een potente agonist van de μ-opiaatreceptor. Het werkt door directe opname in de darmwand, waarna het bijna volledig in de lever wordt gemetaboliseerd, zodat er nagenoeg geen systemische effecten zijn. De effecten op het maag-darmkanaal zijn een afname van de propulsieve activiteit en een toename van de tonus van de anale sfincter. Hierdoor wordt de doorlooptijd door de darmen langer, met als gevolg meer opname van vocht en elektrolyten. Daardoor ontstaat afname van het fecale volume en toename van de consistentie en de continentie. Verder zou loperamide mogelijk ook nog in beperkte mate antisecretoir werken via calmoduline.4

Er zijn 2 verschillende vormen van loperamide op de markt. De eerste is loperamide-hydroxide, dat het langst op de markt is en waarmee het meeste onderzoek is verricht. De andere vorm is loperamide-oxide, dat in de darm eerst door anaerobe bacteriën moet worden omgezet in de actieve vorm. Het heeft daardoor een langer aanhoudend effect met hogere concentraties in het intestinale lumen. Daarentegen ontstaan er minder hoge concentraties in het bloed en dientengevolge nog minder systemische bijwerkingen.5

Aanwijzingen voor mogelijk nadelige effecten

Sinds de 19e eeuw bestaat al de gedachte dat frequente lozing van dunne ontlasting een natuurlijke respons is om bacteriën en toxines te verwijderen. Toentertijd gaf men zelfs emetica en laxantia aan patiënten met diarree om het genezingsproces te versnellen.6

In de jaren 60 van de vorige eeuw werd op basis van dierexperimenteel onderzoek het gebruik van loperamide ontraden bij acute diarree: onderzoekers hongerden een groep cavia’s uit en dienden hen koolstoftetrachloride toe om ze vatbaar te maken voor Shigella flexneri. Vervolgens gaven zij aan een groep cavia’s opium, met als doel de doorlooptijd door de darm te verminderen. Het merendeel van deze cavia’s overleed, in tegenstelling tot de controle-cavia’s.7

Hierna volgde een experimenteel onderzoek onder 25 gedetineerden, die zich ‘vrijwillig’ lieten infecteren met S. flexneri. Een groep gedetineerden ontving een combinatiepreparaat van difenoxylaat en atropine (‘behandelgroep’). Bij hen persisteerde de diarree minder lang. De gemiddelde duur van de koorts bij de behandelgroep was evenwel 48 h (uitersten: 19-81), vergeleken met 21 h (10-33) bij de placebogroep. 2 deelnemers in de behandelgroep hadden respectievelijk 6 en 7 dagen koorts, waarvoor na 2 dagen al begonnen werd met antibiotica en na 5 dagen de behandeling met difenoxylaat/atropine werd gestaakt.8

Ten slotte is er verdenking gerezen op nadelige effecten door enkele patiëntbeschrijvingen die negatieve effecten van loperamide bij infectieuze diarree suggereren. De meeste casussen betreffen kinderen met een loperamide-overdosering.

Systematisch onderzoek naar loperamide

Loperamide-monotherapie

In 1983 werd het aangedurfd om loperamide in gerandomiseerd onderzoek te gebruiken, waarin men 218 patiënten includeerde met reizigersdiarree in combinatie met koorts, misselijkheid, braken of abdominale krampen, maar zonder tekenen van dysenterie, zoals bloederige ontlasting of hoge koorts (> 38,9ºC). Onder hen waren 38 patiënten met enterotoxische Escherichia coli, 12 met Shigella-species en 3 met Campylobacter jejuni. De patiënten werden behandeld met loperamide of met bismuthsalicylaat. Er werd geen verschil gezien tussen de groepen wat betreft de duur van de diarree of het ziektebeloop.9 Een placebogecontroleerd onderzoek bij 82 patiënten met community-acquired diarree en koorts liet bij de loperamidegroep een significante afname van de diarreefrequentie zien en toonde geen verschil in het beloop van de koorts.10

Hierna zijn er 5 gerandomiseerde klinische onderzoeken verricht naar het effect van loperamide als monotherapie. In elk van deze onderzoeken, met in totaal 1400 deelnemers, werd een significante verkorting gevonden van de mediane tijd tot het verdwijnen van de community-acquired diarree, van gemiddeld 41 naar 22 h.11-15

De bijwerkingen die werden gemeld in deze onderzoeken betroffen periodes van obstipatie. In 1 van de 5 onderzoeken kwam dit significant vaker voor bij de groep die behandeld werd met loperamide 2 mg dan bij de placebogroep (25 vs. 7%). Bij de groep die behandeld werd met de lagere dosering van loperamide 1 mg, werden niet meer bijwerkingen gerapporteerd.

Er zijn ook gegevens uit ontwikkelingslanden: behandeling van respectievelijk 227 studenten en 50 expats met loperamide in Mexico en Bangladesh had een gunstig effect op de duur en frequentie van diarree vergeleken met behandeling met een placebo, zonder dat er zich meer bijwerkingen voordeden.16,17

Combinatie met antibiotica

In 2008 is er een grote systematische review verricht om het effect van behandeling met antibiotica plus loperamide te vergelijken met antibiotica-monotherapie.18 De meest voorkomende geïsoleerde verwekkers waren enterotoxische E. coli, Shigella-species en Campylobacter-species. In dit onderzoek waren in de combinatiegroep significant meer patiënten genezen verklaard na 24 en 48 h dan in de controlegroep, maar dat verschil verdween na 72 h, waarschijnlijk door het zelflimiterende karakter van acute infectieuze diarree.

Van de 6 in de review geïncludeerde onderzoeken toonden er 5 gegevens over de tijdsduur van diarree tot het moment waarop de patiënt weer gevormde ontlasting had. In al deze 5 onderzoeken vond men een significante verkorting van deze tijdsduur bij behandeling met antibiotica plus loperamide in vergelijking tot antibiotica-monotherapie. De verkorting van de tijdsduur tot gevormde ontlasting varieerde per onderzoek van 2 tot 23 h. Er werden geen bijwerkingen vermeld.18

4 onderzoeken waren bij Amerikaanse studenten in Mexico uitgevoerd en 2 onderzoeken bij Amerikaanse militairen in Egypte en Thailand. Er zijn geen klinisch gerandomiseerde onderzoeken in ontwikkelde landen verricht met de vraagstelling of behandeling met loperamide een aanvulling kan zijn op antibioticatherapie.

Loperamide bij tekenen van dysenterie

In de meeste onderzoeken werden patiënten met tekenen van dysenterie, zoals bloederige diarree, geëxcludeerd. Er is slechts 1 onderzoek uit Thailand bij 88 klinische patiënten die waren opgenomen met bloederige diarree. Bij invasieve verwekkers zoals Shigella-species en entero-invasieve E. coli waren bij de groep die behandeld werd met antibiotica in combinatie met loperamide, de gemiddelde duur van de diarree en de diarreefrequentie significant korter. Er werden geen bijwerkingen of complicaties gezien bij de gebruikers van loperamide, ook geen langduriger koortsbeloop.19

Antibiotica bij infectieuze diarree

In ons artikel hebben we ons niet geconcentreerd op de indicaties voor het voorschrijven van antibiotica. Empirische toediening van antibiotica is sporadisch geïndiceerd bij patiënten met dysenterie en hoge koorts, met name als er vermoeden is van een systemische infectie. Ook bij patiënten met een bewezen infectieuze oorzaak van de diarree is behandeling met antibiotica maar bij een klein percentage geïndiceerd.20

Beschouwing

Een richtlijn van de World Gastroenterology Organisation adviseert om bij lichte tot matige reizigersdiarree bij volwassenen loperamide voor te schrijven, tenzij er sprake is van bloedbijmenging, koorts of significante buikpijn.21 Het NHG adviseert om aan volwassenen met acute diarree zonder bloedbijmenging of koorts bij hinderlijke klachten loperamide voor te schrijven.22 De richtlijn van de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) adviseert te overwegen om bij matig-ernstige diarree loperamide toe te voegen aan antibiotische behandeling.1 Een recente review adviseert loperamide-monotherapie bij lichte reizigersdiarree. Tevens wordt in dezelfde review geadviseerd om loperamide niet zonder antibiotica te gebruiken bij patiënten die reizigersdiarree hebben met koorts (> 38,5°C) of met bloederige diarree.23

De meeste studies zijn verricht bij patiënten met reizigersdiarree, die veelal veroorzaakt wordt door bacteriële verwekkers. Community-acquired diarree wordt in ontwikkelde landen waarschijnlijk slechts bij 15% van de patiënten veroorzaakt door bacteriële verwekkers.23 Hoewel de meeste studies bij patiënten met reizigersdiarree zijn verricht, zijn wij van mening dat de resultaten ook vertaald kunnen worden naar community-acquired diarree in ontwikkelde landen, omdat hier juist minder vaak invasieve bacteriële verwekkers de oorzaak van de diarree zijn.23

Diarree die wordt opgelopen in het ziekenhuis hebben we in dit artikel buiten beschouwing gelaten. Hierbij is Clostridium difficile de meest voorkomende verwekker. Op basis van anekdotisch bewijs en 1 patiënt-controlestudie is het advies van de SWAB-richtlijn om behandeling met loperamide bij patiënten met dit type diarree te vermijden.1

Op basis van bovenstaande onderzoeken lijkt het onnodig om zo veel ontzag te hebben voor loperamide bij acute infectieuze diarree bij volwassenen. Het is wel belangrijk om op te merken dat, afgezien van de ene studie uit Thailand, patiënten met dysenterie waren uitgesloten van deelname. Een andere opmerking is dat de onderzoeken voornamelijk bij ambulante, anderszins gezonde en relatief jonge patiënten zijn verricht en dus niet zonder meer kunnen worden vertaald naar een oudere patiënt met comorbiditeit.

Desalniettemin lijkt er in de klinische praktijk zeker een rol weggelegd voor loperamide als monotherapie bij de behandeling van patiënten met acute infectieuze diarree, of als toevoeging op antibioticabehandeling. Reizigersdiarree geeft vaak maar beperkte ziektelast, waardoor loperamide lang niet altijd geïndiceerd is en de gemiddelde winst van behandeling met dit middel dus ook weer niet overschat moet worden.24

Bij patiënten met bloederige diarree lijkt er geen reden te zijn om loperamide bij de behandeling stelselmatig te mijden, maar is meer voorzichtigheid geboden. Nader klinisch gerandomiseerd onderzoek zou verricht moeten worden om te beoordelen of loperamide als monotherapie of als toevoeging op antibiotica gebruikt kan worden bij deze patiënten.

Als laatste willen we benadrukken dat het gebruik van loperamide bij kinderen onder de leeftijd van 3 jaar sterk moet worden ontraden.23,25

Conclusie

Bij immuuncompetente volwassenen zonder ernstige comorbiditeit die acute infectieuze reizigersdiarree of community-acquired diarree hebben kan loperamide gebruikt worden als monotherapie of als toevoeging aan antibiotische behandeling. Hiermee kan zowel de frequentie van de diarree als de tijd tot het verdwijnen van de diarree verkort worden, zonder risico op ernstige complicaties.