Lichen planus, een door T-lymfocyten gemedieerde reactievorm van huid en slijmvliezen

Lichen planus of lichen ruber planus is een huidaandoening die niet alleen dermatologen, maar ook andere artsen regelmatig te zien krijgen. Door de vele verschijningsvormen van lichen planus bestaan er vaak problemen met de herkenning van de aandoening.

Lichen planus is een goedaardige huidaandoening, die meestal 8-12 maanden aanhoudt, en waarbij geen andere orgaansystemen worden aangetast.1 Het typische klinische beeld van lichen planus, dat beschouwd kan worden als het prototype, wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van meestal sterk jeukende, platte (planus), polygonale, lividekleurige (ruber) papels met een fijne, witgrijze streping (Wickham-striae), die vaak conflueren tot kleine plaques en die voornamelijk vóórkomen op de volaire polszijden (figuur 1), de onderrug, de genitaliën, de strekzijde van de onderbenen en rond de enkels.1 Bij ongeveer de helft van de patiënten is ook het mondslijmvlies aangetast. Lichen planus is daarom ook voor tandartsen, kaakchirurgen, mondheelkundigen, kno-artsen, internisten en gynaecologen een belangrijke aandoening. Histopathologisch toont een volledig ontwikkelde lichen-planuspapel de volgende karakteristieke kenmerken (figuur 2): compacte hyperkeratose, min of meer V-vormige hypergranulose (komt overeen met de aanwezigheid van de macroscopische Wickham-striae), onregelmatige epidermale acanthose met zaagtandvormige retelijsten, colloïde lichaampjes bestaande uit necrotische keratinocyten in de papillaire dermis, op de dermo-epidermale overgang en in de epidermis, dicht bandvormig mononucleair infiltraat, dat de dermo-epidermale overgang doet vervagen en zelfs verdwijnen, en soms enkele melanofagen in de papillaire dermis.1

Schattingen geven een prevalentie van de aandoening van ongeveer 0,5 bij Europeanen en Amerikanen. Men neemt aan dat er geen raciale prevalentieverschillen bestaan, hoewel de aandoening in Nigeria vaker lijkt voor te komen dan in de westerse wereld. Lichen planus komt vaker voor bij vrouwen: de man-vrouwratio bedraagt 2:3. Bij de orale vormen ligt die verhouding op 1:2. Merkwaardig genoeg lijkt de aandoening bij mannen een piekleeftijd te vertonen rond de 30 jaar en bij vrouwen rond de 50 jaar. Kinderen onder de 10 jaar worden maar zelden door lichen planus getroffen. Familiair vóórkomen is gerapporteerd. Een seizoensinvloed wordt niet vermoed, hoewel één publicatie het voorjaar aangeeft als voorkeurseizoen.2

In dit artikel bespreek ik achtereenvolgens de pathogenese en de etiologie, de klinische verschijningsvormen, de therapie en de prognose van lichen planus.

pathogenese en etiologie

Naast klinische aanknopingspunten wijzen (a) de toename van het aantal Langerhans-cellen in de epidermis als één van de eerste histologische kenmerken van een lichen-planusafwijking en (b) het opvallende epidermotropisme van het dermale lymfocytaire infiltraat met het grote aantal geactiveerde CD4⁺-T-lymfocyten bij de dermo-epidermale overgang op een immunologisch gemedieerd pathogenetisch mechanisme.1

De centrale gebeurtenis bij lichen planus lijkt een reactie van T-lymfocyten tegen basale keratinocyten of tegen de basalemembraanzone van de epidermis te zijn.1 Destructie van het verankeringssysteem van het epitheel in de basalemembraanzone werd aangetoond bij zowel cutane als mucosale lichen planus.3 Dat er uitsluitend HLA-DR-positieve keratinocyten aanwezig zijn in de epidermis boven een dermaal infiltraat met geactiveerde T-lymfocyten ondersteunt deze hypothese.4 Geactiveerde keratinocyten produceren evenals de geactiveerde T-lymfocyten cytokinen, die onder andere cytotoxische CD8⁺-T-lymfocyten zullen stimuleren. Deze T-lymfocyten lijken keratinocyten in de basale cellaag aan te zetten tot apoptose. Hiermee kan de aanwezigheid van colloïde lichaampjes verklaard worden. Aanwijzingen hiervoor kwamen naar voren uit recent werk over autocytotoxische CD8⁺-T-celklonen die antigeen in combinatie met HLA-klasse-I-moleculen herkenden op lichen-planuskeratinocyten.5

Een groot deel van de beschreven pathogenese van lichen planus wordt ook naar voren gebracht bij contactallergisch eczeem en psoriasis. Het reactiepatroon van de epidermis is echter om onbekende redenen verschillend: bij contactallergisch eczeem is er een sterke spongiose met vesikelvorming in de epidermis, bij psoriasis een versterkte proliferatie van de basale cellaag.6

Volgens de genoemde hypothese moet er op de keratinocyt een antigeen aanwezig zijn dat in combinatie met een HLA-molecuul herkend wordt door een lymfocyt. De vraag is uiteraard welk antigeen de trigger is tot een dergelijke respons. Micro-organismen (Gram-negatieve bacteriën, amoeben, candidae) werden geopperd.2 Lang, al vanaf 1977, is gedacht dat een virusinfectie de oorzaak zou kunnen zijn. Veel werk is verricht, maar een duidelijke conclusie ten aanzien van een virale etiologie is tot op heden uitgebleven. De meeste aandacht gaat momenteel uit naar hepatitis-C-virus(HCV)-infecties.7 Door HCV veranderde hepatocyten zouden mogelijk antigene determinanten tot expressie kunnen brengen gelijkend op die van de basalemembraanzone van de epidermis (antigene mimicry) en de trigger kunnen vormen voor de ontwikkeling van een cytotoxische-T-celrespons tegen basale keratinocyten.8 HCV-prevalenties van 4 (Frankrijk) tot 60 (Japan) zijn aangetroffen bij lichen-planuspatiënten; de sterkste verbanden bestaan met orale lichen planus.7 Er moeten dus ook andere factoren bij de etiologie van lichen planus betrokken zijn. Paradoxaal lijkt in dit verband dat interferontherapie tot een exacerbatie van lichen planus kan leiden.9 In geval van lichen planus adviseren sommigen screening op hepatitis C, omdat lichen planus de eerste presentatie kan zijn van een HCV-infectie en hepatitis C gepaard kan gaan met aanzienlijke morbiditeit en sterfte.7

Gezien de lichenoïde aandoeningen die bij ‘graft-versus-host’-reacties en geneesmiddelenreacties worden aangetroffen, ligt het voor de hand te denken aan respectievelijk histocompatibiliteitsantigenen en geneesmiddelendeterminanten als uitlokkend antigeen voor een lichen-planusrespons.

Lichen planus kan voorkomen in families. Overeenkomstige HLA-allelen zouden hiervoor de verklaring kunnen vormen. In sommige onderzoeken bleek lichen planus verband te houden met een verhoogde frequentie van HLA-B7, -A3, -A5, -A28, -DR1 en -DR10. Op grond van HLA-onderzoeken werd gesuggereerd dat cutane en mucosale lichen planus pathogenetisch verschillende aandoeningen zijn.1 2 Een verschil in pathogenese tussen cutane en orale lichen planus komt ook naar voren uit de bevinding van de laatste jaren, dat orale lichen planus kan samenhangen met contactallergieën. Bij orale lichen planus blijkt steeds vaker een contactallergie voor tandheelkundige materialen, met name voor kwik in amalgaamvullingen, goud, palladium en harsmaterialen.6 Ook geur- en smaakstoffenallergie kan een rol spelen in de pathogenese.10 Contactallergie komt bij cutane lichen planus maar zelden voor.

klinische verschijningsvormen

Cutane lichen planus

In de typische vorm wordt lichen planus in de vroegste stadia gekenmerkt door bolronde, rode papels met een diameter van 1 tot 3 mm, die snel evolueren tot de typische livide, polygonale, vlakke, glanzende papels met een fijn netwerkpatroon van grijswitte lijntjes, de reeds genoemde Wickham-striae, die overeenkomen met de histopathologisch waargenomen focale hypergranulose. Macroscopisch zijn de striae beter te zien na afvegen met zoete olie. De papeldiameter kan variëren van 2 tot 12 mm (zie figuur 1). De papels bestaan vaak afzonderlijk van elkaar (figuur 3). Langdurig bestaande papels kunnen conflueren, waardoor plaques ontstaan die vooral pretibiaal en rond de enkels een hypertrofisch karakter kunnen krijgen (figuur 4). De papels jeuken vaak heftig. Excoriaties worden evenwel niet vaak gezien. Patiënten zouden namelijk eerder wrijven en schuren dan krabben. In de soms toch optredende excoriaties ontstaan tijdens de herstelfase van de beschadiging vaak lineair gerangschikte typische lichen-planuspapels. Dit verschijnsel staat bekend als Koebner-fenomeen of isomorf prikkelfenomeen (figuur 5), dat ook gezien wordt bij psoriasis en vitiligo. Bij het herstel van de afwijkingen resulteert meestal een hardnekkige hyperpigmentatie, die maar langzaam en moeizaam en soms zelfs in het geheel niet de neiging vertoont om te verdwijnen. Eerder noemde ik reeds de typische verdeling van lichen planus over de huid, maar de afwijking kan overal op de huid worden aangetroffen. Behaarde hoofdhuid, nagels en slijmvliezen kunnen aangedaan zijn. Hyperpigmentatie, atrofie, anhidrosis en (indien op de behaarde hoofdhuid) blijvende alopecia kunnen hieruit resulteren.

Lichen planus heeft vele varianten (tabel; figuur 6, 7 en 8).1 2 8 11 De diagnose wordt gesteld op basis van het klinische beeld, zo nodig aangevuld met histopathologisch onderzoek. Verschillende varianten kunnen voorkomen bij dezelfde patiënt.

Mucosale lichen planus

De slijmvliezen zijn bij ongeveer de helft van de patiënten met cutane lichen planus aangetast. Omgekeerd heeft ongeveer eenderde van de patiënten met orale lichen planus tevens cutane afwijkingen.8 In de mond worden 6 vormen van de ziekte onderscheiden (zie de tabel), waarvan er meerdere bij één patiënt kunnen voorkomen: de reticulaire vorm (figuur 9), de papuleuze vorm (figuur 10) en de plaquevorm als hyperkeratotische varianten met weinig klachten; de atrofische vorm, de erosieve of ulcererende vorm (zie figuur 9) en de bulleuze vorm als varianten met meestal ernstige en langdurige pijnklachten.2 Bij deze laatste groep dient men een diagnostisch biopt uit de rand van de afwijking te nemen, omdat de erosie of het ulcus de specifieke histologische kenmerken mist.6 Lichen-planusafwijkingen kunnen ook worden aangetroffen in de larynx en de oesofagus.

Mucosale lichen planus kent een geringe neiging tot maligne degeneratie. Over het risico daarvan bestaat geen eenduidigheid: cijfers lopen uiteen van 0-12. Geadviseerd wordt om patiënten met orale lichen planus 1 à 2 maal per jaar te controleren en bij twijfel histopathologisch onderzoek te verrichten.6

Unguale lichen planus

Lichen planus van de nagels komt voor bij ongeveer 10 van de patiënten. Van de lichen-planuspatiënten heeft 1-2 uitsluitend de nagelafwijkingen (figuur 11), die overigens niet specifiek zijn. Meestal is de nagelmatrix van een aantal vingernagels aangetast. Teennagels doen minder vaak mee.2 8

Lichenoïde reacties

Lichenoïde reacties betreffen huidafwijkingen met klinisch en histopathologisch kenmerken van lichen planus. Ze zijn bekend bij graft-versus-hostziekte en geneesmiddelenreacties.1 Lichenoïde reacties werden beschreven na contact met ontwikkelvloeistof voor kleurenfilm (parafenyleendiamine-derivaten) en methacrylzuuresters (auto-industrie, tandheelkunde).1 Plakproeven met deze stoffen hebben meestal een positieve uitslag. Bij chronische graft-versus-hostziekte treedt in het begin een lichenoïde fase op met sterk op idiopathische lichen planus gelijkende huidafwijkingen, later een meer sclerodermieachtige fase. Voor onderzoek naar de pathogenese van lichen planus (en ook sclerodermie) vormt de graft-versus-hostreactie derhalve een belangrijk model.

In de kliniek zijn lichenoïde geneesmiddelenreacties van groot belang. Geneesmiddelen die relatief frequent in verband worden gebracht met een lichenoïde geneesmiddelenreactie zijn: aciclovir, antimalariamiddelen, goudzouten, kinine, quinidine, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), penicillamine, methyldopa, bèta-blokkers, enalapril, captopril, levamisol, thiazidediuretica, pyrimethamine, levomepromazine, streptomycine, isoniazide, carbamazepine, ethambutol, simvastatine, hydroxyureum en hepatitis-B-vaccin.1 Het is soms erg moeilijk om een lichenoïde geneesmiddelenreactie te onderscheiden van klassieke lichen planus. Soms tonen de huidafwijkingen kenmerken van zowel lichen planus, eczeem als psoriasis. Bij lichen planus door geneesmiddelen ziet men de huidafwijkingen minder vaak op de voorkeurslokalisaties dan bij de klassieke vorm, maar meer op de aan zonlicht geëxposeerde huiddelen (fototoxische reacties, op bijvoorbeeld kinine). Op grond van histopathologische en klinische verschillen onderscheiden sommigen 2 typen lichen planus: de klassieke, idiopathische vorm en de lichenoïde reactievorm, dat is een lichenoïd reactiepatroon op een breed scala aan verschillende stimuli.2

Overlapsyndromen

Lichen-planusoverlapsyndromen bestaan er ten opzichte van lupus erythematodes disseminatus, het lupus-erythematodes-lichen-planusoverlapsyndroom (LE-LP), en van parapemphigus, lichen planus pemphigoides (LPP). Bij LE-LP ziet men meestal huidafwijkingen met kenmerken van beide aandoeningen aan de handen en de voeten. De typische polygonale papels ontbreken vaak. Histopathologisch en immunofluorescentie-onderzoek zijn voor de diagnostiek noodzakelijk. Bij LPP vindt men blaren niet alleen in bestaande lichen-planusafwijkingen, zoals bij de bulleuze variant van lichen planus (zie figuur 8), maar ook op de gezonde huid.1 2 Lichen planus is verder beschreven in combinatie met verschillende auto-immuunziekten, hepatitis B en C, en maligne en benigne aandoeningen. Deze beschrijvingen wijzen in de richting van lichen planus als reactievorm op virus- en tumorantigenen.11

therapie en prognose

De behandeling van lichen planus is in wezen symptomatisch. De volgende aanpak kan worden toegepast:

- Bij beperkte uitbreiding kan men behandelen met een lokale crème of zalf met een corticosteroïd klasse II/III, zoals fluticasoncrème of -zalf gedurende 8 weken volgens afbouwschema. Bij onvoldoende effect hiervan kan men overgaan op clobetasolcrème of -zalf (klasse IV) volgens afbouwschema.

- Bij een acute, uitgebreide sterk jeukende eruptie kan men behandelen met prednisolon 20-40 mg 1 dd gedurende 6 weken, waarna de behandeling geleidelijk wordt afgebouwd. Tijdens het afbouwen kan een recidief optreden, maar dit is meestal licht.1 8

- Bij hypertrofische afwijkingen geeft men een klasse-IV-corticosteroïdcrème onder occlusie of injectie van corticosteroïden in de afwijking.1

- Slijmvliesafwijkingen, vooral in de mond, reageren meestal gunstig op fluocinonide-vetzalf in combinatie met unguentum hypromellosi in gelijke delen; 6 dd aanbrengen op de plekken.

- Bij hardnekkige, niet op corticosteroïdtherapie reagerende lichen planus gedissemineerd over romp en extremiteiten kan men overgaan tot orale behandeling met psoralenen en ultraviolet-A-licht (PUVA) of, moderner, bad-PUVA-therapie. Het risico op de ontwikkeling van cutane carcinomen tijdens deze orale behandeling en mogelijk ook tijdens bad-PUVA-therapie moet bij de behandeling worden meegewogen.1

- Retinoïden: acitretine 0,5-1,0 mg/kg/dag bij onvoldoende effect van de genoemde middelen kwam bij analyse van ‘evidence-based’ therapieën onlangs als het bewezen effectiefste geneesmiddel naar voren.12 Acitretine heeft echter vele bijwerkingen.

- Ciclosporine 3-4 mg/kg/dag bij ernstige vormen is een effectieve therapie. Na 2 maanden dient men de behandeling geleidelijk af te bouwen.1 Ciclosporine heeft vele bijwerkingen, met name op de nieren, die echter in praktijk meestal goed onder controle gehouden kunnen worden. Ciclosporine-mondspoelingen worden wel toegepast bij ernstige vormen van erosieve lichen planus van het mondslijmvlies.6

Prognose

De ziekteduur van lichen planus is afhankelijk van het type en de ingestelde behandeling. Onbehandelde lichen planus van de gladde huid heeft een ziekteduur van 8-12 maanden. Bij intensieve behandeling bedraagt de ziekteduur meestal 1-3 maanden. Eerst verdwijnt de jeuk, dan vervlakt de papel met achterlaten van lokale hyperpigmentatie. Hypertrofische lichen planus is veel hardnekkiger. Deze vorm kan zelfs vele jaren blijven bestaan. Behandeling met klasse-IV-corticosteroïden onder occlusie of injectie van corticosteroïden in de afwijking is vaak nodig om deze vorm onder controle te krijgen in de loop van maanden. Na herstel van de huidafwijkingen treedt bij 12-20 van de patiënten een recidief op.2 Orale lichen planus is veel hardnekkiger dan de cutane vorm. De ziekteduur kan wel 20 jaar belopen en de sporen van de aandoening kunnen nog jaren zichtbaar blijven nadat de cutane afwijkingen zijn verdwenen. Spontane resolutie treedt bij de erosieve orale lichen planus zelfs nauwelijks of niet op. Persisterende slijmvliesafwijkingen, vooral de erosief-ulcererende vorm, geven een verhoogde kans op de ontwikkeling van plaveiselcelcarcinoom (0-12). Cutane lichen planus kent geen verhoogd risico op maligne transformatie, noch wat betreft de huid, noch wat betreft de interne organen.1 2

De figuren zijn afkomstig van de afd. Dermatologie, Academisch Ziekenhuis Groningen, met uitzondering van figuur 2; die werd ter beschikking gesteld door de afd. Pathologie, Martini Ziekenhuis Groningen, A.D.Groote, patholoog).