Leefstijlinterventie bij obese subfertiele vrouwen*

Inleiding

Obesitas, gedefinieerd als een ‘body mass index’ (BMI) ≥ 30 kg/m², is een belangrijk gezondheidsprobleem dat geassocieerd is met een hoger risico op vruchtbaarheidsproblemen.1,2 De effectiviteit van fertiliteitsbehandelingen is bij obese vrouwen minder groot dan bij niet-obese vrouwen.3 Als zij zwanger worden, hebben obese vrouwen een verhoogd risico op miskramen, hypertensieve aandoeningen, diabetes gravidarum, sectio caesarea en fluxus post partum.4-6 Ook de kans op neonatale morbiditeit en mortaliteit is verhoogd.6,7

Kleine onderzoeken lieten zien dat een gewichtsverlies van 5-10% leidt tot een toename van het aantal spontane concepties en dus tot afname van het aantal fertiliteitsbehandelingen.8 Onder andere op basis hiervan adviseren internationale richtlijnen en diverse Nederlandse fertiliteitsklinieken leefstijlinterventies aan obese vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen.9 Omdat de effectiviteit van deze interventies nooit is onderzocht in gerandomiseerde trials (RCT’s) met voldoende power, onderzochten wij in een RCT bij subfertiele obese vrouwen het effect van een leefstijlinterventieprogramma voorafgaand aan de fertiliteitsbehandeling.

Materiaal en methoden

Het Lifestyle-onderzoek werd uitgevoerd binnen het onderzoeksconsortium van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG), in 6 academische en 17 perifere Nederlandse ziekenhuizen (www.studies-obsgyn.nl). Het protocol werd vooraf gepubliceerd (NTR1530, METC 2008.284).10

Wij includeerden subfertiele vrouwen van 18-38 jaar met een BMI ≥ 29 kg/m². Subfertiliteit werd gedefinieerd als het uitblijven van zwangerschap na ≥ 1 jaar onbeschermde coïtus bij vrouwen met een ovulatoire cyclus, of korter indien er sprake was van anovulatie. Exclusiecriteria waren ernstige endometriose, premature ovariële insufficiëntie, endocrinopathieën zoals diabetes type 1 of syndroom van Cushing, gebruik van donorsemen, onbehandelde hypertensie of een hypertensieve aandoening in een eerdere zwangerschap.

Nadat wij informed consent hadden verkregen, randomiseerden wij de vrouwen over een interventiegroep waarin de deelneemsters voorafgaand aan de fertiliteitsbehandeling een leefstijlprogramma kregen aangeboden, en een controlegroep waarin de fertiliteitsbehandelingen direct startten. De randomisatie werd online uitgevoerd en was gestratificeerd voor ziekenhuis en ovulatoire status.

De leefstijlinterventie bestond uit een gestructureerd programma gedurende 6 maanden, gericht op een gewichtsverlies van 5-10%. Het programma was ontwikkeld volgens de aanbevelingen van het National Institute of Health en was voorafgaand aan het onderzoek door ons getest.11,12 De deelneemsters werd geadviseerd hun dagelijkse calorie-inname met 600 kcal te verminderen, maar niet tot onder de 1200 kcal per dag (www.voedingscentrum.nl), hun fysieke activiteit te verhogen naar meer dan 10.000 stappen per dag en zich minstens 2-3 keer per week gedurende 30 min matig intensief in te spannen. Tenslotte werd ‘motivational counseling’ toegepast om deelneemsters zich bewust te laten worden van een gezonde leefstijl. Het interventieprogramma bestond uit 6 poliklinische bezoeken en 4 telefonische consulten. Getrainde interventieverpleegkundigen begeleidden de deelneemsters aan de hand van een gestandaardiseerde computerapplicatie.

De deelneemsters stopten met het interventieprogramma als er een doorgaande zwangerschap ontstond; zij mochten de interventie vervolgen als zij een miskraam kregen. Vrouwen die het programma volledig hadden doorlopen en niet zwanger werden, vrouwen die binnen 6 maanden een BMI < 29 kg/m² hadden bereikt en vrouwen die 5-10% van hun gewicht hadden verloren, startten onafhankelijk van hun BMI met fertiliteitsbehandelingen volgens de richtlijnen van de NVOG. Vrouwen die 2 of meer opeenvolgende sessies misten, werden beschouwd als uitvallers en staakten hun deelname aan het onderzoek. Deze vrouwen kregen vervolgens een fertiliteitsbehandeling volgens de richtlijnen van het lokale ziekenhuis; deze zijn gebaseerd op de NVOG-richtlijnen maar verschillen in de BMI-grenzen waarbinnen een fertiliteitsbehandeling wordt gestart.

Controlegroep

Vrouwen in de controlegroep startten direct met een fertiliteitsbehandeling volgens de NVOG-richtlijnen, onafhankelijk van hun BMI. Paren voor wie het prognostische model van Hunault een goede kans op spontane conceptie aangaf, dat wil zeggen een kans ≥ 30% in het komende jaar, werd in een counselinggesprek aangeraden 6-12 maanden af te wachten.13 Anovulatoire vrouwen of paren bij wie de kans op een spontane conceptie in het komende jaar < 30% was, startten met een fertiliteitsbehandeling, in de vorm van ovulatie-inductie, intra-uteriene inseminatie of in-vitrofertilisatie.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de à terme vaginale geboorte van een gezonde eenling binnen 2 jaar na randomisatie. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere spontane concepties, het aantal fertiliteitsbehandelingen en maternale en neonatale complicaties.

Follow-up

De follow-upperiode duurde voor alle deelneemsters, inclusief uitvallers, tot 2 jaar na randomisatie. Zwangerschappen die ontstonden binnen de follow-upperiode maar daarna eindigden, werden vervolgd tot de partus, maar niet meegenomen in de analyse van de primaire uitkomstmaat.

Statistische analyse

Om een toename van de primaire uitkomstmaat van 45% naar 60% aan te tonen, moesten we in elke onderzoeksarm 285 vrouwen includeren, uitgaande van een power van 80%, een alfa van 0,05 (tweezijdig getoetst), een verwacht uitvalpercentage van 20%, en een verlies in follow-up van 5%. De primaire analyse werd uitgevoerd volgens het ‘intention-to-treat’-principe; in een secundaire per-protocolanalyse werden uitvallers geëxcludeerd.

Resultaten

In de periode juni 2009-juni 2012 benaderden we 822 vrouwen, van wie er 577 ‘informed consent’ verleenden en gerandomiseerd werden: 290 naar de interventiegroep, 287 naar de controlegroep. Omdat 3 vrouwen na randomisatie hun toestemming introkken, waren de gegevens van respectievelijk 289 en 285 vrouwen beschikbaar voor de analyse (figuur).

De basiskenmerken van beide groepen waren vergelijkbaar: de gemiddelde leeftijd was 29,7 jaar (SD: 4,5) versus 29,8 jaar (SD: 4,6), de mediane BMI was 36,0 kg/m² (interkwartielafstand (IQR): 33,4-38,2) versus 36,0 kg/m² (IQR: 33,5-38,2), het aantal anovulatoire vrouwen was 128 (44,3%) versus 141 (49,5%).

In totaal 63 vrouwen (21,8%) stopten voortijdig met het interventieprogramma, na een mediane deelname van 2,8 maanden (IQR: 14 dagen-3,9 maanden). Bij de niet-zwangere vrouwen in de interventiegroep, inclusief uitvallers, was het gemiddelde gewichtsverlies na 6 maanden 4,4 kg (SD: 5,8; n = 236), in de controlegroep was dit 1,1 kg (SD: 4,3; n = 128; p < 0,001). De interventiegroep telde 89 vrouwen (37,7%) die ≥ 5% van hun lichaamsgewicht kwijtraakten; in de controlegroep bereikte niemand dat. Het gemiddelde gewichtsverlies van de 186 vrouwen die het programma afrondden was 5,3 kg (SD: 6,1), en 80 van hen (43,0%) bereikten ≥ 5% gewichtsverlies.

Het aantal à terme vaginaal geboren gezonde eenlingen was in de follow-upperiode van 2 jaar na randomisatie lager in de interventiegroep dan in de controlegroep: 76 (27,1%) versus 100 (35,2%) (relatief risico (RR): 0,77; 95%-BI: 0,60-0,99) (tabel). Na inclusie van de zwangerschappen die eindigden ná de follow-upperiode was dit verschil niet langer significant: 90 (32,1%) versus 111 (39,1%) (RR: 0,82; (95%-BI: 0,65-1,02).

In de interventiegroep ontstonden meer doorgaande zwangerschappen na spontane conceptie dan in de controlegroep: 73 (26,1%) versus 46 (16,2%) (RR: 1,6; 95%-BI: 1,2-2,2), terwijl het totaal aantal fertiliteitsbehandelingen lager was (679 versus 1067) (zie tabel). Maternale en neonatale uitkomsten en complicaties waren niet significant verschillend tussen beide groepen (data niet getoond).

De per-protocolanalyse na exclusie van uitvallers toonde geen verschil in de primaire uitkomstmaat: 69 (31,1%) versus 100 (35,2%) à terme vaginaal geboren gezonde eenlingen (RR: 0,88; 95%-BI: 0,69-1,1). In de interventiegroep was het aantal spontane concepties hoger, met 64 (28,8%) versus 46 (16,2%) (RR: 1,8; 95%-BI: 1,3-2,5); het aantal vrouwen dat een fertiliteitsbehandeling onderging was lager, met 154 (69,4%) versus 231 (81,3%) (RR: 0,85; 95%-BI: 0,77-0,95).

Beschouwing

Wij vonden dat een leefstijlinterventieprogramma voor obese subfertiele vrouwen voorafgaand aan een fertiliteitsbehandeling niet resulteerde in een hoger aantal à terme vaginaal geboren gezonde eenlingen dan direct starten met de fertiliteitsbehandeling. Wel was het aantal fertiliteitsbehandelingen lager in de interventiegroep en waren er meer spontane concepties.

Onze primaire uitkomstmaat, een gezonde eenling geboren na een ongecompliceerde zwangerschap en partus, integreerde effectiviteit (meer zwangerschappen) en veiligheid (minder complicaties) in één eindpunt. We vergeleken 2 behandelstrategieën van gelijke duur, maar door het interventieprogramma begon de interventiegroep 6 maanden later met de fertiliteitsbehandeling dan de controlegroep, waardoor de fertiliteitsbehandelingen in de interventiegroep 18 in plaats van 24 maanden duurden. Dit is een van de mogelijke verklaringen voor het lagere zwangerschapscijfer in de interventiegroep.

Van alle deelneemsters bereikte slechts 38% een gewichtsverlies van 5-10%. Het uitvalpercentage was 22%, wat vergelijkbaar is met de uitval in soortgelijke interventieprogramma’s voor subfertiele vrouwen.8 Een intensiever interventieprogramma had mogelijk tot meer gewichtsverlies geleid, maar het potentiële effect op de zwangerschapscijfers is onduidelijk. Bovendien werd het de deelneemsters afgeraden om in korte tijd excessief af te vallen, omdat dit geassocieerd is met een negatieve uitkomst van fertiliteitsbehandelingen en met een hoger risico op een miskraam of een laag geboortegewicht.14,15

Ons onderzoek laat verder zien dat een leefstijlinterventie kan leiden tot gewichtsverlies en daardoor tot een toename van de kans op een spontane zwangerschap. De leefstijlinterventie had geen effect op het optreden van complicaties bij moeder of kind, hoewel ons onderzoek te weinig statistische power had om dit met zekerheid te kunnen zeggen.

Conclusie

Obese subfertiele vrouwen die gedurende 6 maanden voorafgaand aan de fertiliteitsbehandeling een gestructureerd leefstijlinterventieprogramma volgen, krijgen niet meer à terme vaginaal geboren gezonde eenlingen dan vrouwen die direct starten met de fertiliteitsbehandeling. De kans op een spontane zwangerschap neemt wel toe. Voorafgaand aan het aanpassen van richtlijnen dienen resultaten van lopende RCT’s te worden afgewacht.