Klinisch-genetische aspecten, vroegtijdige opsporing en neurochirurgische behandeling van familiaire intracraniële aneurysmata

Amsterdam, april 1987,

In hun recente artikel over intracraniële aneurysmata vermelden Ter Berg et al. dat een stoornis in de collageen-biosynthese kan leiden tot aneurysmavorming (1987;670-5). Dit is zeker bewezen met betrekking tot een stoornis in type III-collageen (kwalitatief dan wel kwantitatief), hetgeen voorkomt bij type IV van het syndroom van Ehlers-Danlos (EDS IV). Bij de overige types EDS lijkt type III-collageen niet primair betrokken te zijn.1 Van EDS IV zijn zeker 4 subtypen bekend, met of autosomaal dominante of autosomaal recessieve erfmodus, die klinisch soms moeilijk te onderscheiden zijn. Bij een geïsoleerde patiënt met een intracranieel aneurysma is het raadzaam collageen-onderzoek te doen, indien ook andere symptomen van bindweefselafwijkingen aanwezig zijn (zoals de auteurs zelf al aangeven). Wegens het gemakkelijk scheuren van o.a. bloedvaten bij EDS IV dient men echter zeer terughoudend te zijn met invasief onderzoek. Ten tweede geeft het artikel de indruk alsof het syndroom van Marfan veroorzaakt wordt door een deficiëntie van type I-collageen. Het door de auteurs aangehaalde artikel van Pyeritz en McKusick verwijst o.a. naar de bevindingen van Byers et al. van verminderde pro-α2-(I)-collageenuitscheiding bij een patiënt met het syndroom van Marfan.23 Dit werd veroorzaakt door een insertie van 20-25 aminozuren in de keten. Door middel van DNA-onderzoek kon aangetoond worden dat dit een normale variant betreft.4 Vooralsnog tast men in het duister wat de etiologie van de bindweefselafwijkingen bij het syndroom van Marfan betreft.

Arnhem, augustus 1987,

Met belangstelling heb ik kennis genomen van het artikel van Ter Berg et al. (1987;670-5). In etiologisch opzicht boeide mij de aanvullende informatie van Oorthuys ten aanzien van de daarbij een rol spelende stoornissen in de collageen-biosynthese (1987;1016). Mede daarom miste ik node het vermelden van mogelijk samengaande gevolgen ervan elders, gepresenteerd als veelal nog separaat opgevatte klinisch latente of manifeste ziekten, die zich voorheen, mede of nadien kunnen manifesteren. Bindweefselafwijkingen beperken zich meestal niet tot één plaats, maar hebben vaak een algemeen karakter, met als gevolg een in alle opzichten grillig ziektepatroon. Zo worden colondivertikels bij het syndroom van Marfan ongeveer altijd, bij sclerodermie in 50% en bij het syndroom van Ehlers-Danlos naast intracraniële aneurysmata beschreven. Een aneurysma is een focale wandverzwakking in een hol orgaan, die door inwendige druk tot uitstulping kan leiden. Het is om het even of dit nu een arterie, een vene, de tractus digestivus, de tractus urogenitalis of de tractus respiratorius betreft, of welke vorm en uitbreiding de uitstulping ook heeft.

Uit literatuurstudie en eigen klinisch, pathologisch-anatomisch en daaruit voortvloeiend verkennend epidemiologisch onderzoek bij colondivertikels, meenden wij te mogen opmaken dat al deze uitstulpingen totale-wandherniae zijn, ten gevolge van lokale, regionale of algemeen verspreide, dystrofische, wandverzwakkende processen; zeer wel mogelijk soms in samenhang met natuurlijke verzwakkingen en gecamoufleerd door structuurveranderingen als reactie op dit uitstulpingsproces.1 Het bestaan van divertikels in een atrofische en een hypertrofische omgeving voerde ons tot een meer genuanceerde opvatting over het ontstaan van en een daarmede verband houdend zoeken naar al of niet reeds beschreven ziekten die verband houden met divertikels. De behoefte aan meer op de ‘familie van de divertikelachtigen’ gerichte multidisciplinaire epidemiologische onderzoekingen lijkt in deze context duidelijk. Mogelijk vormen de biochemische onderzoekingen, waarover Oorthuys bericht, een stimulans tot verder onderzoek van de morfologische consequenties daarvan, die, hoe ze ook van geval op geval ontstaan en verlopen, in de kliniek onder het begrip ‘dystrofie’ schuilgaan.

Mijn vraag is of er bij de beschreven patiënten van Ter Berg et al. nadere gegevens omtrent lokale morfologie en eveneens bestaande, tot dystrofie voerende of tot uitstulping aanleiding gevende ziekten bekend zijn en of ernaar is gezocht. Dit niet alleen om de wetenschappelijke merites, maar primair wegens de klinische betekenis voor de patiënt, vooral ook op langere termijn.

Utrecht, september 1987,

Wij zijn collega De Graaff erkentelijk voor zijn kritische reactie. Zoals hij terecht stelt, kan op grond van het gelijktijdig voorkomen van deze intracraniële aneurysmata bij meerdere familieleden en het syndroom van Marfan bij één van hen de mogelijkheid van subklinische manifestaties elders in het lichaam, veroorzaakt door een veronderstelde collageen-synthesestoornis niet worden uitgesloten. Families belast met het syndroom van Marfan zijn multidisciplinair onderzocht.1 Bij een groot aantal eerstegraads ‘gezonde’ familieleden werden cardiovasculaire, oftalmologische of skeletaandoeningen gevonden. De nog in leven zijnde patiënten (4 van 7 patiënten) met een bevestigd aneurysma en het grootste deel van de eerstegraads verwanten (34 patiënten) van de onderzochte familie werden uitgebreid multidisciplinair (neurologisch, cardiologisch, dermatologisch, oftalmologisch en hematologisch) onderzocht. Jammer genoeg onttrok het gezin met de patiënt met het syndroom van Marfan zich aan dit onderzoek. Bij enkele kinderen van één der patiënten met een intracranieel aneurysma werden voorste-oogkamerafwijkingen gevonden die als specifiek voor een collageen-synthesestoornis bekend staan. Bij een ander kind, de 13-jarige zoon van een door een gebarsten aneurysma overleden moeder, met een marfanoïde habitus, werd door middel van electieve angiografie een zeer zelden herkende flebectasie (varix) van het intracraniële veneuze systeem vastgesteld. Er werd dus niet gezocht naar subklinische colondivertikels, waaraan collega De Graaff in dit tijdschrift een beschouwing wijdde.2

Daar een erfelijk bepaalde predispositie tot het zich ontwikkelen van familiaire intracraniële aneurysmata zeer aannemelijk is, is het zeer aantrekkelijk klinisch-biochemisch onderzoek in deze, wat ‘geassocieerde’ ziektebeelden betreft, unieke familie te verrichten. Bij de patiënten bekend met een intracranieel aneurysma en de eerstegraads verwanten met een veronderstelde subklinische manifestatie van een collageen-synthesestoornis werden daarom huidfibroblasten genomen. Momenteel worden deze onderzocht door middel van radioactieve labeling met nadere analyse van de verschillende typen collageen. Wij hopen u te zijner tijd van de resultaten op de hoogte te brengen.

Amsterdam, september 1987,

Collega De Graaff heeft in zijn reactie op het artikel van Ter Berg et al. en op mijn ingezonden mededeling op dat artikel (1987;1016) geheel gelijk indien hij stelt dat bindweefselafwijkingen op meer dan één plaats tot uiting komen. Dit geldt bij uitstek voor de erfelijke bindweefselaandoeningen, te weten het syndroom van Marfan, het syndroom van Ehlers-Danlos, pseudoxanthoma elasticum, cutis laxa en osteogenesis imperfecta. Globaal gezien zijn bij deze aandoeningen de huid, het skelet en het bandapparaat, het oog en het cardiovasculaire systeem aangetast, maar de symptomen variëren naar gelang het basale defect (ook al is dit niet altijd bekend). De indeling in de verschillende beelden berust voornamelijk op specifieke klinische verschijnselen. De presenterende symptomen kunnen per ziektebeeld variëren, en soms overeenkomen (zoals ook het artikel van Ter Berg et al. suggereert).

Divertikels van de tractus digestivus zijn niet de meest op de voorgrond tredende symptomen van de erfelijke bindweefselafwijkingen, uitgezonderd de X-gebonden en autosomaal recessieve vorm van cutis laxa (elastine-stoornis). Dit is mogelijk het gevolg van een stoornis in de koperhuishouding, waardoor verminderde stabilisering van de zogenaamde cross-links tussen de elastinevezels optreedt. Verder onderzoek hiernaar bij deze zeldzame aandoening is zeker nuttig. Bij het syndroom van Ehlers-Danlos type IV zouden microdivertikels gezien zijn; meestal treden echter scheuren in de darmwand op ten gevolge van kwantitatief of kwalitatief onvoldoende type III-collageen.

Vooralsnog zal de aandacht zich in eerste instantie blijven richten op de meer ernstige en levenbedreigende symptomen van de erfelijke bindweefselaandoeningen. Voor een overzicht van de genoemde aandoeningen moge ik verwijzen naar de literatuur.1-5