Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een patiënt met artritis, huidafwijkingen en een neusseptumperforatie

Opzet van dit artikel

- De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Ook het commentaar dat aan een ‘ervaren clinicus’ (die niet bij de patiënt was betrokken) werd gevraagd, is onveranderd weergegeven. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een man van 38 jaar, werd ter nadere analyse overgenomen uit een ander ziekenhuis. Elders had patiënt zich een maand eerder bij de internist gemeld met pijn, stijfheid en zwelling van beide knieën, voorafgegaan door een verkoudheid twee weken eerder. Na enkele dagen rust verdwenen de klachten spontaan, maar ze keerden al spoedig terug, met daarbij zwelling van de kuiten en een spontane bloedneus. De klachten van de gewrichten namen snel toe, zodat patiënt enkele dagen later niet meer in staat was om te lopen. Ook waren er intussen huidafwijkingen ontstaan aan de enkels en aan de achterzijde van de boven- en onderbenen. Geleidelijk verschenen ulcera op de stuit, op de achterzijde van het bovenbeen en op het linker schouderblad. Er waren pees(schede)ontstekingen van voorbijgaande aard rond de knieën, polsen, ellebogen en schouders. Tenslotte was er een bloederige afscheiding uit de neus en waren er korsten in de neus. De aanvullende anamnese leverde behoudens 5 kg gewichtsverlies in circa een maand bij overigens normale eetlust geen bijzonderheden op. Patiënt had een blanco voorgeschiedenis, gebruikte geen medicijnen en rookte 10 sigaretten per dag.

Bij lichamelijk onderzoek in ons ziekenhuis maakte hij geen zieke indruk. Het gewicht was 67,4 kg, de temperatuur 36,7°C, de bloeddruk 120/80 mmHg en de polsslag 84, regulair en equaal. Onderzoek van het hoofd-halsgebied toonde behalve een aan de linker zijde pijnlijk neusseptum geen bijzonderheden. Er waren geen pathologisch aanvoelende lymfklieren. Over het hart werden normale tonen gehoord zonder souffles; de uitslag van het onderzoek van de longen was normaal. Onderzoek van het abdomen toonde eveneens geen afwijkingen; met name waren milt en lever niet palpabel. Exorotatie en flexie van de rechter schouder waren pijnlijk en er bestond drukpijn aan de mediale zijde van de rechter elleboog en op de tricepsaanhechting beiderzijds, maar er was geen bewegingsbeperking. Verder onderzoek van de gewrichten bracht een lichte hydrops van beide knieën aan het licht, zwelling van beide enkels, met name rechts, en verdikte achillespezen beiderzijds. Beweging van deze gewrichten was pijnlijk, maar niet beperkt. Op de linker schouder, onder de linker oksel en op de stuit waren ulcera van 1-2 cm diameter zichtbaar. Op de rechter kuit bevond zich een genezend ulcus, met daaronder een harde zwelling. Op de voetruggen en op het distale deel van de onderbenen werden millimetergrote palpabele purpura aangetroffen.

De bevindingen van het algemene laboratoriumonderzoek zijn weergegeven in tabel 1. Negatieve uitslagen werden verkregen voor antinucleaire antistoffen (ANA), extraheerbaar nucleair antigeen (ENA), antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA) en cryoglobulinen. e concentraties van de serumcomplementfactoren C3, C4 en C1q waren normaal. De serumconcentratie van IgG was 11,2 g/l, van IgA 3,8 g/l en van IgM 0,5 g/l (normale waarden). Uitslagen van het urineonderzoek zijn weergegeven in tabel 2.

Serologisch onderzoek liet geen aanwijzingen zien voor hepatitis A, B of C dan wel cytomegalovirus(CMV)-infectie. De antistreptolysinetiter (AST) was met een waarde van 400 IE/ml licht verhoogd (normaal Salmonella, Shigella, Yersinia en Campylobacter waren negatief.

Röntgenfoto's van de thorax en de sinus waren niet afwijkend. Een digitaal subtractieangiogram van de aorta en de nieren en angiografie van de buikvaten toonden geen afwijkingen. Bij echografie bleek de lever iets vergroot. De nierschors vertoonde een versterkt echopatroon beiderzijds. Zowel een ECG als een elektromyogram was normaal.

Tweemaal werd de KNO-arts geconsulteerd. In eerste instantie zag deze crustae in beide neusgangen en een slijmvlieslaesie rechts. Bij een tweede beoordeling drie weken later was er een septumperforatie zichtbaar. Histopathologisch onderzoek van biopten liet een beeld zien van een granulerende ontsteking, maar geen vasculitis.

vragen

1. De aandoening zou op grond van de gewrichtsklachten, het gewichtsverlies en de huidafwijkingen een (post)infectieus probleem, een systeemziekte of een neoplasma met paraneoplastische verschijnselen kunnen zijn. Kunt u aangeven in welke groep aandoeningen de diagnose gezocht moet worden en op welke gronden?

2. Wat zijn voor u de belangrijkste diagnostische aanwijzingen in de anamnese, het lichamelijk onderzoek en de bevindingen bij laboratoriumonderzoek en aanvullend onderzoek?

3. Welke overwegingen roepen de serumcreatinineconcentratie en het urinesediment bij u op?

4. Wat is uw werkhypothese en door welk onderzoek zou u deze hypothese toetsen?

commentaar van de clinicus (internist)

1. Het bepalen of er sprake is van een infectieziekte, een systeemziekte of een (para)neoplastische aandoening op basis van het klinisch beeld en oriënterend onderzoek is in dit geval moeilijk. Tegen een infectieziekte pleiten de afwezigheid van koorts, het ontbreken van een focus en de relatief lage waarde van C-reactieve proteïne (CRP) (gezien de ernst van de aandoening). Een systeemaandoening is op grond van de aanwezigheid van polyartritis, tendinitis, huidafwijkingen in de vorm van palpabele purpura en ulcera en de afwijkingen in het urinesediment waarschijnlijk. Palpabele purpura bij een normaal trombocytenaantal duiden meestal op vasculitis. Het verschijnen van ulcera duidt al op een necrotiserende huidaandoening. De duur van de klachten is kort voor een neoplasma. De waargenomen uitgesproken huidafwijkingen komen als paraneoplastisch verschijnsel weinig voor. Wel worden artralgieën bij circa 10 van de patiënten met een maligniteit gemeld en bestaat bij circa 1 een manifeste polyartritis.1

2. De belangrijkste diagnostische bevindingen zijn de huidafwijkingen, de septumperforatie en het afwijkende urinesediment in combinatie met de stijging van de serumcreatinineconcentratie. Wat betreft de polyartritis en de tendinitis kan het volgende worden opgemerkt. Lokalisatie van artritis aan de knieën en enkels suggereert een reactieve artritis. Predilectieplaatsen van een enthesopathie bij een reactieve artritis zijn de achillespees, de fascie van de voetboog en de insertie van het ligamentum patellae op de tuberositas tibiae. De differentiële diagnose van reactieve artritis is weergegeven in tabel 3. 1

Er werden bij de patiënt geen aanwijzingen gevonden voor een urogenitale of gastro-intestinale infectie. Differentiaaldiagnostisch blijven dan een ongedifferentieerde HLA-B27-gebonden reactieve artritis en een niet-HLA-B27-gebonden reactieve artritis te overwegen. De laatste aandoening wordt onder meer aangetroffen in het kader van acuut reuma, sarcoïdose en Mycoplasma-infecties.1 Het klinisch beeld past niet bij de genoemde aandoeningen. HLA-B27 werd niet bepaald, omdat dat geen aanvullende diagnostische betekenis zou hebben. Een ongedifferentieerde vorm van reactieve artritis lijkt dan ook het waarschijnlijkst. Dit brengt ons dus niet verder.

3. Het aanwezig zijn van korrelcilinders in een urinesediment is een sterke aanwijzing voor het bestaan van een glomerulaire aandoening. In feite vormt deze bevinding, samen met het aanwezig zijn van leukocyten en dysmorfe erytrocyten, een aanwijzing voor het bestaan van glomerulonefritis.2 Geleidelijk aan verschijnt er ook eiwit in de urine, een directe aanwijzing voor een beschadiging van de glomerulaire basale membraan. Een nefrotisch syndroom is er niet: de eiwitexcretie is relatief laag, oedeem ontbreekt en de serumalbumineconcentratie is normaal.2 3 Ook stijgt de creatinineconcentratie weinig en is de patiënt normotensief. Dit suggereert een focale en niet een diffuse glomerulonefritis. Bij de laatste aandoening zijn de bevindingen over het algemeen ernstiger: er bestaat dan een uitgesproken daling van de glomerulaire filtratie en hypertensie komt frequent voor.2 Het beeld pleit al helemaal niet voor een snel progressieve nierinsufficiëntie. Hoewel de bevindingen niet ernstig lijken, geven ze dus een belangrijke diagnostische aanwijzing.

4. De neusseptumperforatie en de nieraandoening zouden samen kunnen voorkomen in het kader van de ziekte van Wegener. Demografisch ligt de leeftijdspiek van de aandoening tussen het 30e en 50e jaar.45 De leeftijd van patiënt A zou dus kunnen passen bij deze diagnose. Er zijn echter enkele zaken die enigszins tegen deze aandoening pleiten. Wat betreft het klinisch beeld valt op dat er - behoudens de neusklachten - geen luchtwegproblemen zijn, met name geen afwijkingen op de thoraxfoto. In het neusbiopt werden geen granulomen aangetroffen, maar slechts een granulerende ontsteking. Het ontbreken van klassieke histologische afwijkingen is een bekend probleem bij de diagnostiek van de ziekte van Wegener. Verder wordt dikwijls een beeld van een snel progressieve nierinsufficiëntie beschreven bij deze ziekte; in het geval van patiënt A zijn de nierproblemen relatief gering. Aanvullende diagnostiek laat een negatieve ANCA-uitslag zien, wat bij circa 10 van de patiënten voorkomt.5-7 Differentiaaldiagnostisch valt nog een andere vasculitis te overwegen, zoals een Henoch-Schönlein-vasculitis op volwassen leeftijd, hoewel er geen buiksymptomen zijn en de ontstekingsverschijnselen van het neusslijmvlies niet echt passen bij deze aandoening.4 Voor de diagnosestelling lijken een huidbiopt en een nierbiopt het meest aangewezen.

vervolg van de ziektegeschiedenis en beschouwing

In de casus zijn er markante neusproblemen: crustae, ontsteking en zelfs uiteindelijk een septumperforatie. De aanwezigheid van de andere prominente huid- en gewrichtsverschijnselen geeft aan dat de perforatie niet op zichzelf staat. Plaatselijke ontstekingsverschijnselen van het neusslijmvlies hangen sterk samen met de ziekte van Wegener: ontsteking, ulceratie en zadelneus. Verder worden perforaties beschreven bij overmatig cocaïnegebruik, rhinitis sicca en lues. Ook bij lupus erythematodes disseminatus (SLE) zijn neusseptumperforaties beschreven. In afwezigheid van een indicatie voor een van de andere oorzaken doet de perforatie dus de ziekte van Wegener vermoeden.46

De huidarts verrichtte een biopsie. Histologisch onderzoek toonde een leukocytoclastische vasculitis en bij immunofluorescentieonderzoek waren er korrelvormige IgA- en IgM-deposities in de kleine bloedvaatjes. Deze leukocytoclastische vasculitis wordt gekenmerkt door fibrinoïde necrose van de vaatwand, extravasatie van rode bloedcellen en infiltratie met polymorfonucleaire cellen die desintegreren, met als gevolg het ontstaan van kernafval (leukocytoclasie). Leukocytoclastische vasculitis komt vooral voor in kleine en middelgrote bloedvaten.4 6 De differentiële diagnose van leukocytoclastische vasculitis van kleine vaten, zoals bij patiënt A werd aangetroffen, staat in tabel 4. Een geïsoleerde cutane leukocytoclastische vasculitis is op grond van het klinisch beeld niet waarschijnlijk en een cryoglobulinemie is onwaarschijnlijk omdat er geen cryoglobulinen werden aangetoond. Het syndroom van Churg-Strauss gaat gepaard met eosinofilie en obstructieve longfunctiestoornissen, die bij patiënt A ontbreken. Enerzijds zouden de neerslagen van IgA en IgM kunnen passen bij Henoch-Schönlein-vasculitis, anderzijds sluiten geringe IgA- en IgM-neerslagen een microscopische polyangiitis en de ziekte van Wegener niet volledig uit.

Het afwijkende urinesediment, de geleidelijk ontstane proteïnurie en de lichte stijging van de serumcreatinineconcentratie geven aan dat patiënt A een glomerulonefritis heeft. Op basis van deze gegevens wordt een focale glomerulonefritis het waarschijnlijkst geacht, maar er zou ook sprake kunnen zijn van een geringe diffuse glomerulonefritis. In tabel 5 staan de kliniek en de differentiële diagnose van focale en diffuse glomerulonefritis. Met deze gegevens resteert een beperkte differentiële diagnose voor patiënt A: Henoch-Schönlein-vasculitis, de ziekte van Wegener of een microscopische polyangiitis.2 Patiënt A voldoet volgens de criteria van het American College of Rheumatology wel aan de minimale criteria voor de ziekte van Wegener en een microscopische polyangiitis, maar niet aan de criteria voor een Henoch-Schönlein-vasculitis of een andere vorm van vasculitis.89 De andere beelden waarbij een focale dan wel geringe diffuse glomerulonefritis kan worden gezien, zijn op grond van de kliniek of van het aanvullend onderzoek onwaarschijnlijk.

De differentiële diagnose spitst zich dus toe op drie aandoeningen. Een nierbiopsie zou nadere classificatie mogelijk kunnen maken. Aangezien er toch nog onduidelijkheid was omtrent de aanwezigheid van polyarteriitis nodosa werd eerst digitale subtractieangiografie van de nierarteriën verricht. Dit deed men om er zeker van te zijn dat er geen microaneurysma's waren in de nier, bijvoorbeeld in het kader van polyarteriitis nodosa, die een contra-indicatie zouden zijn voor een nierbiopt. Het digitale subtractieangiogram toonde geen afwijkingen, waarop de nierbiopsie werd verricht. Bij een Henoch-Schönlein-vasculitis kunnen de afwijkingen in het nierbiopt variëren van mesangiale proliferatie tot necrotiserende laesies met extracapillaire proliferatie. Meestal zijn alle glomeruli aangedaan, zij het in wisselende mate. Hierbij worden altijd IgA-deposities gezien, vaak met IgG en C3, zowel in de laesies als in lichtmicroscopisch niet-afwijkende glomeruli. Bij de ziekte van Wegener en microscopische polyangiitis wordt het beeld gekenmerkt door focale segmentale necrose van de glomerulaire capillaire lissen en extracapillaire proliferatie. Immunofluorescentie toont typisch slechts weinig of geen immuundeposities. Het nierbiopt van patiënt A bevatte kleine segmentale necrotiserende laesies van de glomerulaire capillaire lissen en geringe extracapillaire proliferatie in 2 van de 10 beschikbare glomeruli (figuur). Er was geen mesangiale proliferatie. Bij immunofluorescentie werden geen significante immuundeposities aangetroffen; er was alleen focaal dubieuze aankleuring voor C3c en geen aankleuring voor IgA of andere immunoglobulinen, C1q of fibrinogeen. Hoewel deze afwijkingen weinig uitgesproken zijn, kunnen ze passen bij de ziekte van Wegener of bij een microscopische polyangiitis; ze passen echter niet bij een Henoch-Schönlein-nefritis. De ziekte van Wegener en microscopische polyangiitis zijn ziektebeelden die veel gemeen hebben. De ulceratie van het neusslijmvlies met septumperforatie past echter alleen bij de ziekte van Wegener.

beschouwing van het verrichte onderzoek

Volgens de ‘Chapel Hill-consensus’ over de nomenclatuur van vasculitiden is er sprake van polyarteriitis nodosa wanneer er necrotiserende vasculitis van middelgrote bloedvaatjes bestaat, maar geen glomerulonefritis.6 Enerzijds diende het nierbiopt ter bevestiging van de diagnose ‘glomerulonefritis’. Anderzijds wordt er in de literatuur op gewezen dat microscopische polyangiitis, waarbij zoals genoemd glomerulonefritis kan optreden, en polyarteriitis nodosa overlap vertonen en mogelijk verwant zijn. Het verrichten van digitale subtractieangiografie van de nierarteriën kan worden aangevochten, gezien de geringe waarschijnlijkheid van polyarteriitis nodosa bij de beschikbare gegevens. Een belangrijke aandoening die vaak tegelijkertijd voorkomt met polyarteriitis nodosa is hepatitis B. Over de noodzaak van het verrichten van serologisch onderzoek kan, net als over die van vaatdiagnostiek, worden gediscussieerd.

Met betrekking tot het verrichten van elektromyografie kan het volgende worden opgemerkt. De geconsulteerde neuroloog elders dacht in een fase waarin het beeld zich snel ontwikkelde aan een dermatopolymyositis. In dat kader werd elektromyografie verricht. Later in de ontwikkeling van de ziekte werd deze overweging weggenomen door het beschikbaar komen van nieuwe diagnostische informatie, met name op basis van het huidbiopt.

epicrise

Er werd begonnen met methylprednisolon-pulstherapie gevolgd door een dagelijkse dosering van prednison 1 mg/kg lichaamsgewicht en cyclofosfamide 2 mg/kg lichaamsgewicht, beide per os. De vasculitisplekken en de ulcera verdwenen hierop spoedig; patiënt hield slechts wat pijn aan de rechter enkel. In verband met de ontwikkeling van oedeem en hypertensie tijdens de opname werd begonnen met een behandeling met diuretica en enalapril. Bij ontslag uit het ziekenhuis was patiënt in redelijk goede conditie. Laboratoriumonderzoek op dat moment liet een hemoglobineconcentratie zien van 7,9 mmol/l en een bezinking van 35; de creatinineconcentratie was nog ongewijzigd licht verhoogd (109 ?mol/l). Er werden in de urine geen korrelcilinders meer aangetroffen. Patiënt kreeg de volgende medicatie: cyclofosfamide 150 mg 1 dd, prednison 60 mg 1 dd, furosemide 40 mg 2 dd en calciumzouten 500 mg 1 dd. Een jaar na het begin van de behandeling was het beeld in remissie.

conclusie

De casus illustreert hoe een complex beeld kan worden teruggebracht tot een aantal kernelementen, waarbij de differentiële diagnose wordt gereduceerd tot enkele beelden.

1. Bij beschouwing van de casus blijkt de neusseptumperforatie voorkomend bij een systeemaandoening het belangrijkste diagnostische kenmerk. Dit onderstreept het belang van het zoeken naar symptomen met een zo kort mogelijke differentiële diagnose bij een complexe casus. Illustratief hierbij is dat de uitgesproken artritis en tendinitis niet hebben geholpen bij de diagnostiek.

2. De waarde van een eenvoudig urinesediment en urineanalyse wordt nog eens benadrukt. Misleidend is dat deze gegevens niet imposant overkomen, terwijl ze, wanneer ze niet op hun waarde worden geschat, kunnen leiden tot het niet stellen van een deel van de diagnose, met belangrijke consequenties voor de patiënt.

3. Het pathologisch onderzoek van de huid heeft in deze casus het aantal mogelijke diagnosen sterk beperkt. De afwijkingen waren echter helaas onvoldoende specifiek voor een classificerende diagnose.

Mw.M.G.Nieuwenhuis, internist, en dr.R.J.Hené, nefroloog, lazen het manuscript kritisch door.