Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een man met onbegrepen gewrichtsklachten en daarna een slechte klinische toestand

Opzet van dit artikel

De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Daarbij is het commentaar van een ervaren clinicus, die niet betrokken was bij de behandeling van de patiënt, onveranderd weergegeven. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 52-jarige man, bezocht de polikliniek Reumatologie wegens gewrichtsklachten die al een paar maanden bestonden en de laatste tijd in ernst toenamen. Hij meldde een ochtendstijfheid van tenminste een uur. De tractusanamnese leverde geen verdere afwijkingen op. Hij gebruikte geen medicatie. In het verleden was patiënt nooit ernstig ziek geweest, wel is hij overgevoelig voor penicillinen.

Bij lichamelijk onderzoek werd een symmetrische polyartritis van de kleine handgewrichten, polsen en enkels gevonden. Verder waren er geen afwijkingen. Bij het laboratoriumonderzoek waren de reumafactoren (RF) negatief (17 kU/l; referentiewaarde tabel 1).1

De behandeling werd gestart met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), maar toen patiënt hier onvoldoende baat bij had, werd al snel overgegaan op methotrexaat 10 mg/week per os. In de volgende maanden verslechterde de klinische toestand van patiënt. Hij kreeg piekende koorts, toenemende kortademigheid, verminderde eetlust en gewichtsverlies. Het gebruik van methotrexaat werd beëindigd en patiënt werd opgenomen.

Bij opname werd een zieke man gezien, met een tensie van 130/80 mmHg, een regelmatige pols van 100/min en een temperatuur van 38,3°C. Auscultatie van hart en longen en palpatie van de buik gaven geen afwijkende uitslagen. De artritis was tot rust gekomen. Er waren geen verdere afwijkingen bij het lichamelijk onderzoek. Het laboratoriumonderzoek staat vermeld in tabel 2.

vragen aan de ervaren clinicus (reumatoloog)

1. Wat is uw differentiële diagnose van dit ziektebeeld?

2. Welk onderzoek zou u verder afspreken?

3. Hoe zou u patiënt behandelen?

antwoorden van de reumatoloog

1. Bij eerste presentatie omvat de differentiële diagnose onder meer: reumafactornegatieve RA; een maligniteit, waarbij men altijd rekening moet houden bij patiënten met een reumafactornegatieve polyartritis op middelbare leeftijd; pseudojicht; systeemziekte dan wel vasculitissyndroom; en parvovirusinfectie.

De differentiële diagnose van het ziektebeeld na het starten van het methotrexaatgebruik omvat onder andere een methotrexaatpneumonitis. De uitslagen van de bloedgaswaarden en de röntgenthoraxfoto zijn mij niet bekend. Het beloop lijkt hier echter wel bij te kunnen passen. Voor een andere verklaring van de longafwijkingen verwijs ik naar de genoemde differentiële diagnose bij de eerste presentatie.

2. Voor het verdere onderzoek zou ik beter geïnformeerd willen worden over het klinische beeld: zijn er aanwijzingen voor een vasculitis? Heeft patiënt huidafwijkingen? Ook moet het synoviaalvocht onderzocht worden op de aanwezigheid van kristallen. Het bloedonderzoek moet worden uitgebreid met bepaling van onder meer het ferritine (een hoge waarde past bij ‘adult Still’s disease’), hiv (in geval van risicofactoren), antineutrofielencytoplasma-antistoffen (ANCA) en leverenzymen. Wanneer deze laatste afwijkend zijn, zou ik serologisch onderzoek naar Hepatitis B- en -C-virus laten verrichten. Verder dient altijd de mogelijkheid van een parvovirusinfectie overwogen te worden bij een patiënt met een nieuwe polyartritis. Ook moet het urinesediment worden onderzocht, zou ik een thoraxfoto laten maken met de vraagstelling of er aanwijzingen zijn voor een pneumonitis, infectie of maligniteit, en een echo van het abdomen met de vraag of er aanwijzingen voor een maligniteit zijn.

3. Als behandeling zou ik gekozen hebben voor een NSAID. Het verdere beleid is afhankelijk van de uitslagen van het aanvullend onderzoek.

vervolg van de ziektegeschiedenis

Differentiaaldiagnostisch werd in eerste instantie gedacht aan een infectie, een paraneoplastische manifestatie of een door methotrexaat veroorzaakte pneumonitis. Op de thoraxfoto werden geen afwijkingen gezien (figuur 1). Een ventilatie-perfusiescan toonde irregulaire perfusie en ventilatie, zoals kan passen bij infiltraten. Tevens was er een spoor pleuravocht rechts. Omdat een Pneumocystis carinii-pneumonie niet was uitgesloten en patiënt een ernstig zieke indruk maakte, werd in overleg met de longarts, zonder te wachten op de kweekuitslagen, gestart met de toediening van oraal co-trimoxazol 960 mg 2 dd en prednison 30 mg/dag. In de bronchoalveolaire lavage (BAL) werd echter daags daarna geen P. carinii aangetoond. Het antibiotisch beleid werd gewijzigd in intraveneus toegediend claritromycine 500 mg/dag en ciprofloxacine 500 mg 2 dd. Een ‘high resolution’-computerscan toonde infiltratieve afwijkingen, een atelectase in de rechter long en pleuravocht beiderzijds (figuur 2). Uit keelspoelsel werd het respiratoir syncytieel virus (RSV) geïsoleerd.

Tijdens de eerste opnameweek verergerde de kortademigheid, bleef de koorts en nam het gewichtsverlies toe. Patiënt kreeg rode, niet-wegdrukbare vlekjes op de rug. Hij had geen gewrichtsklachten. Eenmalig was het leukocytenaantal verlaagd (3,2 × 10⁹/l). Proteïnurie of stollingsstoornissen werden niet aangetoond.

vragen aan de reumatoloog

4. Wat is nu uw differentiële diagnose?

5. Bent u het eens met het gevoerde beleid?

6. Welk onderzoek zou u willen afspreken en hoe zou uw beleid er uitzien?

antwoorden van de reumatoloog

4. Er zijn nu ook infiltratieve longafwijkingen, pleuravocht en een atelectase in de rechter long. De patiënt krijgt rode, niet-wegdrukbare vlekjes op de rug. Opmerkelijk is dat de longafwijkingen toenamen in de eerste week, ondanks het staken van het methotrexaatgebruik en het starten met prednison. Dit maakt een methotrexaatpneumonitis minder waarschijnlijk. Daardoor komen eerdergenoemde ziektebeelden hoger in de differentiële diagnose: parvovirus B19-infectie; adult Still’s disease; systeemziekte dan wel vasculitis. Een systemische lupus erythematodes (SLE) kan niet geheel worden uitgesloten, hoewel de negatieve ANA dit onwaarschijnlijk maakt. Een infectie door RSV kan niet het gehele beeld verklaren, maar past wel bij deze man – die ook vader is – gezien zijn mogelijke contacten met virussen afkomstig van kinderen. Een bijwerking van de antibiotica kan niet worden uitgesloten. Ik ben nog steeds onvoldoende geïnformeerd over de aard van de huidafwijkingen. Een huidbiopsie kan worden overwogen.

5. Ik kan mij goed vinden in het gevoerde beleid. In eerste instantie diende een infectie te worden uitgesloten, hoewel een P. carinii-pneumonie onwaarschijnlijk is bij een dosering van 10 mg methotrexaat per week bij een patiënt die verder niet duidelijk immuungecompromitteerd is.

6. Als aanvullend onderzoek zou ik in eerste instantie een huidbiopt laten nemen. Wanneer de longafwijkingen persisteren, moet nader onderzoek van het pleuravocht en van de longen worden verricht.

vervolg van de ziektegeschiedenis

Vanwege de leukopenie en mogelijke purpura werd nu gedacht aan een pneumonie (thuis opgelopen of op basis van een immuundeficiëntie), vasculitis, SLE of een paraneoplastische manifestatie. Inmiddels waren op de röntgenfoto van de thorax (figuur 3), als nieuwe bevinding, infiltratieve afwijkingen in het rechter longveld te zien. Uit de BAL-vloeistof werd nu een Streptococcus pneumoniae gekweekt. Daarop werd het antibiotische beleid opnieuw gewijzigd en intraveneus ceftriaxon 1000 mg 4 dd toegediend. Patiënt kreeg echter allergisch exantheem en de ceftriaxon werd vervangen door moxifloxacine 500 mg 2 dd intraveneus. De kweken van bloed en pleurapunctaat bleven echter negatief. Ook de auramine- en ziehl-neelsenkleuringen van BAL- en pleuravocht bleven negatief. De concentraties ANA (titer 1:2560) en antilichamen tegen dubbelstrengs(ds)-DNA (titer 1:128) bleken positief geworden. Het complementprofiel was normaal. Bij de huid-spierfasciebiopsie werden geen aanwijzingen voor een vasculitis gevonden. Het histologisch beeld van een huidafwijking op de rug toonde het aspecifieke beeld van een lichenoïde vacuolaire grensvlakdermatitis. Serologisch waren er geen aanwijzingen voor een actieve infectie met Cytomegalovirus, Mycoplasma pneumoniae of parvovirus B19.

In het verdere beloop werd bij patiënt atriumfibrilleren vastgesteld. Het ecg toonde ST-elevatie, terwijl op de bedthoraxfoto het hart niet vergroot was. Bij aanvullende echocardiografie werden geen aanwijzingen gevonden voor een pericarditis.

vragen aan de reumatoloog

7. Wat is nu uw diagnose?

8. Welk beleid zou u voorstellen?

antwoorden van de reumatoloog

7. Het serologisch onderzoek sluit in feite een parvovirusinfectie uit. De andere virale infecties waren op klinische gronden al niet waarschijnlijk. Het klinische beeld kon passen bij een SLE,2 maar de eerstgevonden negatieve ANA maakten dit onwaarschijnlijk. Er was slechts eenmaal een geringe leukocytopenie. Inmiddels zijn de ANA echter wél positief geworden, met positieve anti-dsDNA-antistoffen. Gezien de specificiteit van de anti-dsDNA-bepaling is de kans op een SLE aanmerkelijk toegenomen. De artritis, de huid- en longafwijkingen en de cardiale veranderingen kunnen hierbij passen. Niet geheel uitgesloten is dat wij hier te maken hebben met ‘drug-induced’ autoantistoffen. Er is geen vasculitis aangetoond. De kans dat een spier-fasciebiopsie iets zou opleveren was overigens niet groot, maar het is informatief dat wij een huidbiopt hebben. Ook adult Still’s disease behoort nog steeds tot de mogelijkheden. Op grond van de beschrijving van de huidafwijkingen kan ik niet met zekerheid vaststellen of deze hierbij zouden kunnen passen. Koorts, artritis, longafwijkingen en cardiale aandoeningen (waaronder myocarditis) passen in het kader van deze aandoening.

Mijn differentiële diagnose spitst zich nu dus toe tot: SLE dan wel ‘drug-induced’-SLE; adult Still’s disease; andere systeemziekte dan wel vasculitissyndroom; paraneoplastisch beeld.

8. Mijn beleid zou bestaan uit het onderzoek dat ik reeds eerder genoemd heb: bloedonderzoek op ferritine, hiv, ANCA, leverenzymen en enkele virussen, gewrichtsvochtonderzoek op kristallen, een huidbiopsie en echografie van de buik. Verder moet onderzoek worden verricht (dan wel herhaald) naar ANA, anti-dsDNA (Crithidia lucillae-assay), antihistonen en anti-dsDNA (Farr-assay). Het urinesediment moet opnieuw worden bekeken. Wanneer infecties worden aangetoond, moeten deze adequaat en gericht worden behandeld. Verder zou ik, vanwege de ernst van het beeld, waarbij in de eerste plaats SLE wordt overwogen, starten met corticosteroïdstootkuren, in eerste instantie bestaande uit methylprednisolon 1000 mg/dag intraveneus gedurende 3 dagen, gevolgd door dezelfde kuren in de 3e en 7e week. Dit wordt gecombineerd met prednison 20 mg/dag per os volgens een afbouwschema.

vervolg van de ziektegeschiedenis

De werkdiagnose ‘vroege fase van een reumafactornegatieve RA’ werd nu verworpen. Vanwege de niet-erosieve artritis, serositis en pleuritis, leukopenie, positieve ANA en positieve anti-dsDNA werd de diagnose ‘SLE’ gesteld (tabel 3). Begonnen werd met prednison 60 mg/dag. Hierop herstelde patiënt vlot. Vervolgens werd met azathioprine 50 mg 3 dd begonnen. Anderhalf jaar later waren de ANA nog steeds sterk positief, terwijl de anti-dsDNA-test negatief was geworden. Het klinische beeld was rustig onder een prednisondosering van 10 mg/dag.

nawoord van de reumatoloog

Deze casus illustreert fraai een aantal aspecten die kenmerkend zijn voor de reumatologie. Ten eerste is het cruciaal om bij patiënten met artritis op adequate wijze infecties en maligniteiten uit te sluiten. Ten tweede manifesteren veel reumatologische aandoeningen zich in eerste instantie met een beperkt aantal symptomen, waardoor een definitieve classificerende diagnose pas in het verdere beloop mogelijk wordt. Zo is het bekend dat bij circa 30 van de patiënten met een vroege artritis deze artritis aanvankelijk niet goed te differentiëren is.

Wat betreft de diagnose ‘SLE’ bij patiënt A: deze kon pas in het beloop van de ziekte met zekerheid gesteld worden, door de ontwikkeling van de verschillende symptomen en de omslag naar een positieve ANA met positieve anti-dsDNA-antilichamen. Het feit dat de ANA sterk positief bleven na anderhalf jaar ondersteunt de diagnose. Dit neemt echter niet weg dat de diagnose ‘SLE’ bij presentatie onwaarschijnlijk was. Deze ziekte kan zich uiten met uitsluitend een artritis, maar bij de overgrote meerderheid van de patiënten zijn de ANA dan al positief. Bovendien manifesteert SLE zich vaker bij vrouwen in de leeftijd van 20-30 jaar.

De behandelend arts heeft terecht het beleid bepaald op grond van de kans op een bepaalde reumatologische aandoening in het beloop van de ziekte en heeft daarbij ook rekening gehouden met infecties en een onderliggende maligniteit. Ik zou deze casus niet wezenlijk anders benaderd hebben en zou eveneens, op grond van het klinische beeld tijdens de opname en na het bekend worden van aanvullend onderzoek, begonnen zijn met hoge doseringen corticosteroïden. Een verschil met het gevoerde beleid zou zijn dat ik tijdens de acute fase (op het moment dat verhoging van de dosering geïndiceerd was), gekozen zou hebben voor corticosteroïdstootkuren, afgewisseld met prednison 20 mg/dag. Dit zou op termijn met minder bijwerkingen gepaard gaan vergeleken met een beleid waarbij men in eerste instantie prednison 60 mg/dag per os voorschrijft.

beschouwing

Een van de leermomenten van deze casus is dat bij patiënt A in eerste instantie de diagnose ‘RA’ gesteld werd (waarop begonnen werd met de toediening van methotrexaat) en dat deze diagnose moest worden herzien toen de klinische presentatie veranderde. Bij patiënten met een vermoedelijke RA wil men zo vroeg mogelijk starten met een behandeling met ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s) om schade aan de gewrichten te voorkomen. Daarbij moet men echter steeds blijven bedenken dat de patiënt een andere ziekte onder de leden kan hebben en zich hoeden voor een tunnelvisie waarbij het differentiaaldiagnostische denkpatroon voortijdig wordt afgesloten.3 4

Een tweede leermoment is dat het onderscheid tussen RA en SLE soms niet eenvoudig is. Beide aandoeningen zijn chronische systemische auto-immuunziekten, waarbij gewrichtsklachten een onderdeel kunnen zijn van de symptomen. Bij RA staat een progressieve destructie van de aangedane gewrichten op de voorgrond, met daarnaast extra-articulaire manifestaties en algehele ziekteverschijnselen. Bij SLE wordt vaak een zogenaamde artralgie gezien (gewrichtspijn zonder ontstekingsverschijnselen), maar meer dan de helft van de patiënten met SLE heeft in het eerste jaar een evidente polyartritis of tendosynovitis van de handen. Veelal leidt deze artritis niet tot destructie van bot en kraakbeen in de aangedane gewrichten.

Bij veel patiënten met RA kunnen autoantistoffen aangetoond worden. Daartoe behoren zowel de reumafactoren (dit zijn autoantistoffen tegen de zware keten van IgG-moleculen) als de ANA. De reumafactorbepaling is echter niet specifiek voor RA. De test is positief bij 1-5 van de gezonde mensen (bij gezonde personen ? 65 jaar kan dit percentage oplopen tot 20) en bij patiënten met andere ontstekingsziekten, waaronder andere gewrichtsaandoeningen. Terwijl een negatieve reumafactortest de diagnose ‘RA’ niet uitsluit, geeft een positieve reumafactorbepaling wel informatie voor de differentiële diagnostiek en voor de prognose van de ontwikkeling van RA. Al met al stelt de reumatoloog bij slechts 43 van de patiënten met een positieve reumafactor en polyartritis de diagnose ‘RA’.5 Deze diagnose werd door de ervaren clinicus gesteld op grond van een combinatie van gegevens afkomstig van anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend laboratorium- en röntgenonderzoek. De ACR-classificatie kan hierbij van nut zijn.1

Onlangs zijn autoantistoffen geïdentificeerd die gericht zijn tegen gecitrullineerde peptiden (anti-CCP), die worden gevonden bij de meerderheid van de RA-patiënten.6 7 Zelden (1-2) komen deze antistoffen voor bij gezonde controlepersonen. Anti-CCP-antistoffen zijn reeds in een vroege fase van RA aanwezig, vaak voordat de eerste klinische verschijnselen van de ziekte worden waargenomen. De anti-CCP-antistoffen hebben een grotere positief voorspellende waarde dan de reumafactoren.8 De anti-CCP-bepaling is bij circa 20 van de RA-patiënten negatief, zodat een negatieve test de diagnose ‘RA’ niet uitsluit. Mocht deze diagnose uiteindelijk toch juist blijken te zijn, dan voorspelt een negatieve anti-CCP een minder persisterend en destructief beloop van de RA.7

Bij een groot deel van de RA-patiënten zijn de ANA positief. Ook deze bepaling is niet specifiek voor RA en kan worden gevonden bij gezonde individuen en in het kader van andere immuungemedieerde aandoeningen en infecties. Ook kunnen ANA worden geïnduceerd door diverse medicamenten, waaronder DMARD’s.9 10 De sensitiviteit van de ANA-test is hoog (95) bij SLE, en ANA-negatieve SLE is dus ongewoon. De frequentie van positieve ANA in de algemene bevolking neemt toe met de leeftijd.11

Een derde leermoment uit deze casus betreft het moeilijke onderscheid tussen een infectie en een opvlamming van RA of SLE.12 13 Behalve positieve reumafactoren worden ook positieve ANA-uitslagen gezien tijdens infectieuze ziektebeelden. Voor de beschreven casus geldt dat de verhoogde titer anti-dsDNA-antistoffen alsmede het persisteren van de positieve ANA een halfjaar na de behandeling pleiten voor een actieve SLE. Verhoogde waarden van CRP en complement passen meer bij een infectie dan bij een opvlamming van SLE.14 Eerder werd een verhoogde CRP-concentratie gevonden bij een subgroep patiënten met een serositis.15

Hoewel het gehele klinische beeld van patiënt A waarschijnlijk verklaard kan worden door de diagnose ‘SLE’, moeten het verdere beloop en vooral de evaluatie van de ontwikkeling van eventuele gewrichtsschade uitwijzen of RA inderdaad met zekerheid verworpen kan worden. Zolang er geen aanwijzingen zijn voor ziekteactiviteit of de ontwikkeling van structurele schade, wordt de patiënt ook voor een eventuele RA adequaat behandeld.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.