Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een 9-jarige jongen met een geïsoleerde splenomegalie

Opzet van dit artikel

De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Daarbij is het commentaar van de ervaren clinicus, die niet betrokken was bij de behandeling van de patiënt, onveranderd weergegeven. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 9-jarige jongen, bezocht de huisarts in verband met een pijnlijke spier in het rechter bovenbeen na een val van een paard enkele dagen eerder. Bij het lichamelijk onderzoek ontdekte de huisarts een vergrote milt. Hij verwees de jongen naar de kinderarts. Patiënt had verder geen klachten. In het verleden was hij nooit ernstig ziek geweest.

Op de polikliniek werd een niet-zieke, energieke jongen gezien. Onderzoek van hoofd, hals en thorax leverde geen bijzonderheden op. Er waren geen lymfeklieren palpabel. Het abdomen was iets bol met een ongestoorde peristaltiek. Bij percussie werd linksboven in de buik een demping waargenomen. De milt voelde egaal aan en was 5 cm onder de ribbenboog palpabel met een stompe rand. De lever was niet palpabel. Op de knieën werden enkele kleine hematomen gezien. Er werd bloedonderzoek verricht, gericht op hematologische oorzaken, infectieuze verwekkers en systeemziekten; de uitslagen staan in tabel 1.

Echografie van het abdomen liet een splenomegalie zien; de milt had een lengte van 16,7 cm (referentiewaarde voor de leeftijd: mediane lengte 8,6 cm, bovengrens 10 cm). Het aspect van de milt was niet-afwijkend. Er werden geen vergrote abdominale lymfeklieren gevonden. De nieren en de lever toonden geen bijzonderheden. Een thoraxfoto was niet-afwijkend. Gezien de vrijwel normale resultaten van de aanvullende diagnostiek werden de patiënt en zijn ouders gerustgesteld. Differentiaaldiagnostisch werd op dat moment een reactie op een doorgemaakte infectie overwogen.

vragen aan de ervaren clinicus (kinderarts)

1. Bent u het eens met deze diagnose en wat is uw differentiaaldiagnose?

2. Welk aanvullend onderzoek zou u nog willen afspreken?

3. Bent u het eens met het gevoerde beleid? Wat zou anders uw beleid zijn?

antwoorden van de kinderarts

1. We hebben hier een patiënt met een forse splenomegalie, zonder hepatomegalie. Voor de differentiaaldiagnose van splenomegalie kan het beste een indeling in grote groepen worden gemaakt:

- infectieuze oorzaken, vooral epstein-barrvirus en Cytomegalovirus, maar ook allerlei bacteriële en andere infecties zijn mogelijk;

- hemolyse;

- stuwing in het portale systeem door chronische leverziekte;

- metabole ziekte of stapelingsziekte;

- hematologische en lymforeticulaire maligniteiten;

- een groepje ‘overig’, met onder andere zeldzame auto-immuunziekten, zoals lupus erythematodes disseminatus (SLE) en sarcoïdose.

Een actieve infectie is minder waarschijnlijk gezien het ontbreken van aanwijzingen voor een acutefasereactie in het bloed. Ook de waarden van de leverenzymen liggen vrijwel binnen de referentiewaarden, hetgeen levercirrose en portale hypertensie onwaarschijnlijk maakt.

Het is erg ongebruikelijk dat een leukemie of lymfoom zich presenteert als een geïsoleerde splenomegalie. Bij het aanvullend onderzoek vallen vooral de trombocytopenie op en de verhoogde concentratie angiotensineconverterend enzym (ACE). De trombocytopenie zou verklaard kunnen worden door een verhoogd afvangen van trombocyten in een vergrote milt, ook wel bekend als ‘hypersplenisme’. Die kan echter ook passen bij hemolytische ziekten – de activiteit van lactaatdehydrogenase (LDH) is immers ook licht verhoogd – of bij een trombocytenaanmaakstoornis. De ACE-bepaling wordt in de kindergeneeskunde weinig uitgevoerd. Maar een afwijkende uitslag vraagt om een verklaring. De voornaamste indicatie voor het bepalen van het ACE is het vermoeden van sarcoïdose, maar ACE kan ook verhoogd zijn bij de ziekte van Gaucher. Sarcoïdose is bij deze patiënt minder waarschijnlijk gezien de niet-afwijkende thoraxfoto en het ontbreken van vergrote lymfeklieren. De combinatie van trombocytopenie, splenomegalie, verhoogde ACE-uitslag en botpijn past het beste bij de ziekte van Gaucher.

2. Ik zou in dit geval verder onderzoek naar hemolyse doen, met de bepaling van haptoglobine, totaal en ongeconjugeerd bilirubine en reticulocyten. Ook zou ik een beenmergpunctie verrichten met 3 vraagstellingen: (a) zijn er aanwijzingen voor de ziekte van Gaucher? (b) hoe is de aanmaak van de megakaryocyten? en (c) zijn er aanwijzingen voor leukemie?

Verder zou ik een röntgenfoto van de lange pijpbeenderen van de benen maken.

3. Er zijn wat mij betreft dus nog te veel losse eindjes in de ziektegeschiedenis. Ik zou het ziektebeeld van patiënt A dus ook nog niet uitboeken als ‘een niet nader omschreven infectie’ en afwachten. Nader onderzoek acht ik geïndiceerd.

vervolg van de ziektegeschiedenis

Patiënt A werd gecontroleerd op de polikliniek. Ook het bloedbeeld werd regelmatig gecontroleerd en dit veranderde in essentie niet. De buik van de patiënt leek wel wat boller te worden, maar controle met echografie liet een onveranderd beeld zien. Na enkele weken werd besloten patiënt door te verwijzen naar een universitair centrum voor verdere diagnostiek.

vraag aan de kinderarts

4. Bent u het eens met deze verwijzing?

antwoord van de kinderarts

4. Verder onderzoek is hier geïndiceerd, zoals ik eerder heb uiteengezet. Voor mijn gevoel zou dit in eerste instantie nog in een algemeen ziekenhuis kunnen gebeuren, want de gewenste diagnostische mogelijkheden zijn daar gewoon voorhanden. Tegen verwijzing naar een academisch centrum bestaat natuurlijk geen bezwaar.

vervolg van de ziektegeschiedenis

In het universitair centrum werd uitgebreide serologische en hematologische diagnostiek verricht, waarbij ook een beenmergpunctie werd gedaan. Dit alles liet geen afwijkingen zien (tabel 2). Er werden geen aanwijzingen gevonden voor auto-immuunziekten of metabole aandoeningen. De echografie van het abdomen werd herhaald en liet een milt met een lengte van 17 cm zien en een bijmilt met een diameter van 9 cm; de lever was niet vergroot. Dopplerechografie toonde een ongestoorde doorstroming over de V. lienalis en de V. portae. Onder de werkdiagnose ‘idiopathische splenomegalie’ werd miltextirpatie overwogen in verband met de persisterende trombocytopenie. Omdat het klinische beeld stabiel was, werd echter besloten af te wachten.

vragen aan de kinderarts

5. Zou u nog aanvullend onderzoek laten verrichten?

6. Bent u het eens met het gevoerde beleid?

antwoorden van de kinderarts

5 en 6. In mijn eerste antwoord heb ik al aangegeven dat voor mijn gevoel in het beenmerg ook specifiek gekeken zou moeten worden naar aanwijzingen voor de ziekte van Gaucher. Een niet-afwijkende aanmaak van alle celreeksen sluit dit niet uit. Verdere aanwijzingen voor de ziekte van Gaucher zouden kunnen komen uit beeldvormend onderzoek van de lange pijpbeenderen van de benen.

vervolg van de ziektegeschiedenis

Vervolgens ging patiënt op vakantie naar Turkije. Tijdens een zeiltocht begon hij bloed te braken. Het nader onderzoek aldaar omvatte onder meer een gastroscopie waarbij slokdarmvarices werden aangetoond. Patiënt werd met spoed vervoerd naar Nederland en in een academisch ziekenhuis opgenomen. Daar werden bij gastroscopie in het distale deel van de slokdarm en in de maagfundus varices gezien. Tijdens de scopie vond ligering (‘banding’) van de oesofagusvarices plaats. Dopplerechografie van de V. portae toonde, vergeleken met eerdere onderzoeken, een afname van de stroomsnelheid. Bij aanvullende MR-angiografie werd een afsluiting van de V. portae met uitgebreide collateraalvorming gezien (figuur). De diagnose ‘portale hypertensie’ werd gesteld op grond van een trombose van de V. portae.

Uitgebreid onderzoek naar de oorzaak van de trombose toonde alleen een heterozygote proteïne C-deficiëntie aan. De concentratie was 52 van normaal met als referentiegrenswaarden voor heterozygotie: 30-60. Vervolgens werd een mesocavale shunt aangelegd. Patiënt kreeg tromboseprofylaxe, aanvankelijk met laagmoleculaire heparinen, later met orale anticoagulantia. Ten gevolge van de shunt ontwikkelde zich een hyperammoniëmie die behandeld werd met een eiwitbeperkt dieet en lactulose. Het aantal trombocyten en de hemoglobineconcentratie bleven rond dezelfde waarden als voorheen, terwijl de milt langzaam in grootte afnam. Met nader onderzoek werden geen familieleden met trombose of trombofilie getraceerd.

Bij latere controles maakte patiënt het verder goed. Hij hield zich goed aan het dieet en gebruikte lactulose en orale anticoagulantia. Hij kreeg het advies contactsporten te mijden.

vragen aan de kinderarts

7. Had deze complicatie voorkomen kunnen worden?

8. Bent u het eens met het gevoerde beleid?

antwoorden van de kinderarts

7. Achteraf had deze complicatie wellicht voorkomen kunnen worden wanneer in een vroeger stadium oesofagoscopie was verricht. Wellicht waren de oesofagusvarices dan aan het licht gekomen. Het is echter volledig invoelbaar dat de diagnosen ‘portatrombose’ en ‘portale hypertensie’ eerder waren verworpen op grond van de normale dopplerechografische bevindingen. Blijkbaar werd ten onrechte de uitslag ‘niet-afwijkend’ afgegeven.

Als de splenomegalie bij deze patiënt inderdaad het gevolg is geweest van een portatrombose op basis van een heterozygote proteïne C-deficiëntie, moet er, op het moment dat de splenomegalie ontdekt werd, dus ook al een portatrombose geweest zijn. Deze had dus wellicht eerder gevonden kunnen worden indien het onderzoek was uitgevoerd of gesuperviseerd door een ervaren echoscopist. Een tweede nog onbeantwoorde vraag is de oorzaak van de verhoogde ACE-uitslag.

Al met al zijn de behandelend artsen in eerste instantie op het verkeerde been gezet door fout-negatieve bevindingen bij aanvullend onderzoek. Dat is buitengewoon leerzaam, in het bijzonder voor degenen die geloven dat je met aanvullend onderzoek met zekerheid ziekten kunt aantonen of uitsluiten.

8. Ik kan mij vinden in het gevoerde beleid nu dit de uiteindelijke diagnose is.

beschouwing

Bij kinderen wordt een vergroting van de milt meestal veroorzaakt door een overmatige respons van het immuunsysteem op infecties, verstoring van de immuunregulatie of een abnormale destructie van erytrocyten. Tevens dienen neoplasmata, stapelingsziekten en een afwijkende bloeddoorstroming, zoals bij portale hypertensie, overwogen te worden (tabel 3). Vaak zal een zorgvuldige anamnese kunnen wijzen in de richting van bijvoorbeeld een virale infectie of een systemische ziekte. Het zal echter ook voorkomen, zoals bij patiënt A, dat er geen aanwijzingen zijn bij anamnese of lichamelijk onderzoek voor een onderliggende oorzaak. Een volledig bloedbeeld met leukocytendifferentiatie, leverfunctietests, algemeen urineonderzoek, serologisch onderzoek en een thoraxfoto leveren dan vaak de eerste aanwijzingen. Deze tests kunnen vaak al wijzen in de richting van leukemie, hemoglobinopathieën, systemische ziekten (zoals sarcoïdose of SLE) of infecties. Cytopenie (neutropenie, anemie of trombopenie) is een teken van hypersplenisme, maar is weinig specifiek. Verder kan met beeldvormend onderzoek, zoals CT van thorax en abdomen, worden gezocht naar maligniteiten, leverziekten of portale hypertensie. Voor gerichte diagnostiek kan men een weefselbiopt afnemen. Een beenmergbiopt levert, naast informatie over hematologische ziektebeelden, ook inzicht in eventuele gedissemineerde parasitaire, mycobacteriële of granulomateuze ziektebeelden, stapelingsziekten, macrofaagactivatiesyndromen en occulte tumoren.

Epicrise

Bij de beschreven patiënt werd de diagnostiek ingehaald door de tijd. Haematemesis ten gevolge van slokdarmvarices leidde tot de diagnose ‘portale hypertensie’, die bleek te worden veroorzaakt door een trombose van de V. portae. Er werd besloten een mesocavale shunt aan te leggen. Het is bekend dat deze ingreep kan leiden tot een encefalopathie. Deze complicatie zou niet worden gezien bij de zogenaamde rex-shunt, waarbij een verbinding wordt aangelegd tussen de V. mesenterica superior en de intrahepatisch gelegen linker tak van de V. portae in de recessus tussen het derde en vierde segment van de lever, de zogeheten ‘ruimte van Rex’.1 Bij onze patiënt waren er geen aansluitmogelijkheden voor een dergelijke shunt.

Veneuze trombose bij kinderen wordt niet zo vaak gezien als bij volwassenen en vindt meestal plaats in het kader van een ernstige ziekte, na een chirurgische ingreep of na ander trauma. Vaak kan de veneuze trombose gerelateerd worden aan de aanwezigheid van een centraalveneuze lijn. Het merendeel van deze trombosen doet zich dan ook voor tijdens een klinische periode.2 3 Omdat bij de beschreven patiënt een V.-portaetrombose werd gevonden zonder direct aanwijsbare risicofactoren zoals ziekte of centraalveneuze lijnen, werd onderzoek ingezet naar andere risicofactoren, de zogenaamde protrombotische stoornissen. De meest voorkomende protrombotische stoornis is de factor V-Leiden-mutatie. Bij de patiënt werd een proteïne C-deficiëntie gevonden; die komt bij 0,3 van de bevolking voor.4 5 In het geval van een V.-portaetrombose worden in de literatuur prevalenties van aangeboren protrombotische stoornissen gerapporteerd die variëren van 33 tot 71. De prevalentie van proteïne C-deficiënties bij een trombose van de V. portae varieert van 4-7.6-8

De belangrijkste klinische manifestaties van een trombose van de V. portae zijn zowel bij kinderen als volwassenen splenomegalie en oesofagusvarices. Bij veel patiënten zal deze diagnose met dopplerechografie gesteld kunnen worden. Indien dat niet mogelijk blijkt te zijn, is CT- of MRI-angiografie een goed alternatief.8

Proteïne C-deficiëntie

Proteïne C is een vitamine K-afhankelijk eiwit dat gesynthetiseerd wordt in de lever. Het primaire effect van actief proteïne C is inactivatie van de stollingsfactoren Va en VIIIa. Deze factoren zijn nodig voor efficiënte trombinevorming en activatie van factor X. Dit proces wordt versterkt door proteïne S. Het gen voor proteïne C ligt op chromosoom 2 (2q13-14). Homozygote proteïne C-deficiëntie verloopt vaak zeer ernstig met vaak al symptomen in de neonatale fase in de vorm van purpura fulminans.9

Heterozygote proteïne C-deficiëntie is een autosomaal dominant overervende aandoening. De incidentie is 1 op 200-500 in de gezonde populatie. Van heterozygote proteïne C-deficiëntie zijn vele mutaties bekend met wisselende penetrantie en daardoor een grote fenotypische variatie. Maar ook bij familieleden met gelijke mutaties zijn er asymptomatische en symptomatische individuen, wat duidelijk maakt dat het genetisch defect alleen niet het fenotype kan verklaren.9

Verondersteld wordt dan ook dat, in aanwezigheid van een heterozygote proteïne C-deficiëntie, een tweede genetisch defect noodzakelijk is voor het ontstaan van veneuze trombose.4 Bij de beschreven patiënt was de origine van de proteïne C-deficiëntie niet duidelijk. Omdat het familieonderzoek geen afwijkingen aan het licht bracht, kan er ook sprake geweest zijn van een verworven proteïne C-deficiëntie. Een verworven vorm kan voorkomen bij leverziekten, infectieuze oorzaken, diffuse intravasale stolling, het acute respiratoire ‘distress’-syndroom, na een operatie of tijdens gebruik van geneesmiddelen. Patiënten met een heterozygote proteïne C-deficiëntie hebben een 3 tot 7 maal zo grote kans op veneuze trombose.9 10 Als er een protrombotische afwijking wordt gevonden, zal in de praktijk de familie gescreend worden. Toch is de a-priorikans op een trombotische gebeurtenis bij asymptomatische dragers niet sterk verhoogd. Dit risico moet worden afgewogen tegen de complicaties van antistollingsbehandeling.10 11

Leerpunten van deze casus

Deze casus heeft een aantal belangrijke leermomenten.

- Splenomegalie bij kinderen kent een uitgebreide differentiaaldiagnose (zie tabel 3). Door systematisch te blijven redeneren en te beginnen met eenvoudig onderzoek kan men de differentiaaldiagnose al effectief inperken.

- Bij de zoektocht naar een aandoening moet het aanvragen van allerlei willekeurige diagnostische bepalingen zoveel mogelijk vermeden worden.

- Echografie blijft een ‘vluchtig’ onderzoek, dat een fout-negatieve uitslag kan hebben. Herhaling van een dergelijk negatief onderzoek is soms nodig.

- Het eventueel verwijderen van de milt, zoals bij deze patiënt werd overwogen, is een allerlaatste optie waar men niet lang genoeg over kan nadenken, om onnodige schade te beperken.

- Ook bij kinderen moet men bij splenomegalie denken aan een eventuele stoornis in de stollingscascade die kan leiden tot trombose van de V. portae. Bij kinderen is een veneuze trombose vaak gerelateerd aan een ziekte, een iatrogene oorzaak of een protrombotische stoornis, zoals een proteïne C-deficiëntie. Dit laatste kan ook het geval zijn wanneer de familieanamnese negatief is voor trombose.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.