Intensieve bewerking van schildwachtklieren om micrometastasen te detecteren: geen klinische relevantie bij patiënten met mammacarcinoom

Nijmegen, januari 2005,

Meijnen et al. (2004:2428-32) stellen dat histopathologisch onderzoek niet gericht hoeft te worden op micrometastasen, omdat de prognose voornamelijk bepaald wordt door eigenschappen van de primaire tumor. Zij refereren aan een artikel van onze groep.1 Hierin hebben wij echter juist een pleidooi gehouden voor een nieuwe classificatie voor lymfekliermetastasen, omdat uit een literatuurstudie bleek dat ‘kleine micrometastasen’ mogelijk niet, maar ‘grote micrometastasen’ mogelijk wél prognostisch van belang zijn. Mede naar aanleiding van deze ook internationaal gevoerde discussie is de TNM-classificatie aangepast (2002)2: kleine metastasen B 0,2 mm gelden als geïsoleerde tumorcellen, pN0(i+), en metastasen > 0,2 mm-B 2,0 mm als micrometastasen, pN1mi. De auteurs gebruiken in hun artikel op diverse plaatsen de oude definitie van micrometastasen (< 2,0 mm zonder ondergrens).

De auteurs beschrijven verder dat de gebruikte techniek (immunohistochemie) en de histopathologische kenmerken (stromacelreactie, mitosen, ligging) van belang zijn voor de classificatie. De nieuwe indeling is echter enkel op metastasegrootte gebaseerd.2

De auteurs stellen dat het niet zinvol is om micrometastasen te identificeren, omdat hierbij op de gehele groep van patiënten die een schildwachtklierprocedure ondergaan slechts 1-2&percnt; positieve niet-schildwachtklieren vóórkomt. Wij vonden in een regionaal uitgevoerde studie (n = 560) bij 10&percnt; geïsoleerde tumorcellen en 10&percnt; micrometastasen in de schildwachtklier (volgens de richtlijn van het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON) en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (CBO) beoordeeld).3 De frequentie van positieve niet-schildwachtklieren bij respectievelijk 14 en 30&percnt; van de patiënten is dermate hoog dat onzes inziens vooralsnog geen advies gegeven kan worden om deze metastasen te negeren, vooral ook omdat het vaak macrometastasen betrof. Wij spreken onze zorg uit om te lichtvaardig, zonder langdurige follow-up, de grens voor aanvullende okselklierdissectie steeds verder op te rekken. Bij melanomen werd beschreven dat een vroeg klierrecidief na negatieve schildwachtklierprocedure verklaard kon worden door micrometastasen die bij de eerste pathologische analyse waren gemist.4 Bij het prognostisch gunstiger mammacarcinoom kan het langer duren alvorens een verhoogde frequentie van regionale recidieven wordt opgemerkt.

Ten slotte stellen Meijnen et al. dat de aanwezigheid van alleen micrometastasen geen reden is voor adjuvante systeemtherapie. Dit is een opmerkelijke conclusie, daar het artikel primair een verhandeling betrof over noodzaak van aanvullende okselklierdissectie. Volgens de St. Gallen-richtlijn is er wel een indicatie voor adjuvante systeemtherapie bij micrometastasen (niet bij geïsoleerde tumorcellen).5 De nieuwe NABON-CBO-richtlijn uit 2004 laat de keuze vrij.6

Meijnen et al. eindigen met de aanbeveling dat vooralsnog metastasering in de schildwachtklier een indicatie voor behandeling van de oksel is, ook bij micrometastasering. Hoewel wij het helemaal eens zijn met deze alinea, heeft men in het hele artikel het tegenovergestelde bepleit.

Onze opmerkingen betreffen dus de gehanteerde definitie van micrometastasen, het soms incorrect aanhalen van referenties, en het niet overeenkomen van de titel en de boodschap van het artikel met de eindconclusie ervan.

Amsterdam, januari 2005,

Collegae Tjan-Heijnen et al. merken op dat wij op onjuiste gronden gerefereerd zouden hebben aan een eerder verschenen artikel van hun hand.1 Wij menen dit echter terecht te hebben gedaan als men in ogenschouw neemt dat hun pleidooi voor een nieuwe classificatie voor lymfekliermetastasen me-de is gebaseerd op dezelfde argumenten die wij aanvoeren voor onze twijfel over de klinische relevantie van een intensieve bewerking van schildwachtklieren, namelijk dat de aanwezigheid van micrometastasen en geïsoleerde tumorcellen geen prognostische betekenis heeft. Zij concludeerden in dit artikel zelfs dat het gebruik van immunohistochemie vaker leidt tot de detectie van (kleine) micrometastasen en geïsoleerde tumorcellen welke klinisch irrelevant zijn wat betreft de overleving. Het ter discussie stellen van het gebruik van immunohistochemie lijkt ons dan ook terecht.

Ons uitgangspunt dat heel uitgebreid microscopisch onderzoek van de schildwachtklier nauwelijks klinisch relevant is, wordt trouwens ook bevestigd door resultaten die Tjan-Heijnen et al. zelf hebben gepubliceerd over hun regionale studie van 560 patiënten. Van dezen hadden 56 patiënten geïsoleerde tumorcellen en eveneens 56 hadden micrometastasen. Bij respectievelijk 8 en 17 patiënten gingen deze gepaard met positieve niet-schildwachtklieren.2 Het betrof dus slechts respectievelijk 1,4 en 3,0&percnt; van alle patiënten die een schildwachtklierprocedure hebben ondergaan. Het niet detecteren van geïsoleerde tumorcellen door minder uitgebreid microscopisch onderzoek zou dus bij 1,4&percnt; van de patiënten hebben geleid tot het missen van additionele positieve klieren. Een recente meta-analyse van 789 patiënten bevestigt dat bij alleen immunohistochemisch gedetecteerde schildwachtkliermetastasen de kans dat meer lymfeklieren zijn aangedaan klein is: 10&percnt; (95&percnt;-BI: 0-20).3

Overigens merken Tjan-Heijnen et al. terecht op dat de TNM-classificatie inderdaad primair gebaseerd is op metastasegrootte; dit hebben wij in ons artikel ook uiteengezet. Het biologische karakter van de geïsoleerde tumorcellen wordt echter wel beschreven op bl. 11 van de TNM-classificatie,4 om duidelijk te maken dat deze cellen waarschijnlijk geen metastatische activiteit en zeker geen prognostische betekenis hebben.

De TNM-definities blijken overigens gepaard te gaan met een matige reproduceerbaarheid wat betreft het onderscheid tussen micrometastasen en geïsoleerde tumorcellen.5

De conclusie van Tjan-Heijnen et al. dat ons artikel primair een verhandeling betrof over de noodzaak van aanvullende okselklierdissectie vinden wij onzorgvuldig. De lezer heeft in de conclusie de boodschap van het artikel kunnen terugvinden, namelijk twijfel aan het nut van een intensieve bewerking van de schildwachtklier. Om daarbij de ogen niet te sluiten voor de huidige praktijk hebben wij ook willen opmerken dat adjuvante behandeling op basis van alléén de aanwezigheid van micrometastasen geen zin heeft. Wij hebben ook aangegeven dat als er micrometastasen in de schildwachtklier gevonden zijn, de oksel wel behandeling verdient, omdat de veiligheid van het weglaten van die behandeling niet bewezen is door grote gerandomiseerde studies.