Immuunstoornissen met geslachtsgebonden overerving; nieuwe mogelijkheden voor preventie

Inleiding

Er zijn bijna 100 verschillende immunodeficiëntie(ID)ziekten beschreven. Het merendeel betreft erfelijke stoornissen in hetzij de specifieke afweerfuncties van T-en (of) B-lymfocyten of in de non-specifieke afweer door granulocytenmonocyten en het complementsysteem. Een groot deel van deze genetische defecten betreft zeldzame doch ernstige ziekten met een hoge morbiditeit en sterfte reeds op jonge leeftijd. De meeste erfelijke ID's tonen een recessief overervingspatroon.1 Autosomaal recessieve aandoeningen beperken zich meestal tot één generatie in tegenstelling tot geslachts(X-)gebonden aandoeningen die in iedere volgende generatie weer terugkeren. Meer dan de helft van de kinderen met erfelijke ID's hebben een X-chromosomale ID (X-ID). Zeventig tot tachtig procent van de kinderen met een ID-ziekte zijn dan ook jongens. Onderzoek naar draagsterschap en prenatale diagnostiek zijn derhalve met name relevant bij X-ID's.

Er zijn acht immunodeficiëntieziekten met geslachtsgebonden recessieve overerving (tabel). X-gebonden genen betrokken bij de specifieke immuniteit zijn regulatoire genen; alle structurele genen voor herkenning van antigenen zijn gelegen op autosomale chromosomen.1 Enige tijd geleden zijn zes X-gebonden ID-ziektegenen gelokaliseerd met behulp van genkarteringsstudies. Daarbij gebruikt men restrictiefragmentlengte-polymorfismen (RFLP) die zo dicht bij het afwijkende gen liggen, dat de kans op scheiding tussen RFLP-merkstof en het gen tijdens de meiotische recombinatie zeer laag is. Met dergelijke RFLP's kan de overerving van de ziekte nagegaan worden. Verdere zekerheid voor de diagnose verkrijgt men met een tweede merkstof, aan de andere kant van het ziektelocus, waarmee een recombinatie rondom het gen kan worden opgespoord.3 De mogelijkheid van advisering op genetisch gebied en vroege opsporing van de betrokken ziekte door deze moleculair-genetische onderzoeken worden hier besproken.

ImmunodeficiËntieziekten met geslachtsgebonden recessieve overerving

X-gebonden agammaglobulinemie (XLA)

X-gebonden agammaglobulinemie, Bruton-type panhypogammaglobulinemie (XLA, zie tabel) is een antistofdeficiëntieziekte, die samenhangt met geprotraheerde en recidiverende bacteriële infecties. Zonder behandeling overlijden deze jongens voor het vijfde levensjaar. De huidige behandeling door gammaglobulinesubstitutie en intensieve bestrijding van infecties met antibiotica heeft de prognose aanzienlijk verbeterd. Veel patiënten bereiken de volwassen leeftijd, hoewel ongeveer 40 dan lijdt aan een chronische infectieziekte met een ernstig invaliderend karakter.4 XLA-patiënten hebben zeer lage serumspiegels van alle immunoglobuline(lg)isotypen. Er zijn vrijwel geen plasmacellen in de lymfoïde weefsels. B-lymfocyten met membraangebonden Ig zijn nauwelijks aantoonbaar. In het beenmerg wordt een normaal of verlaagd aantal pre-B-cellen gezien.5 Blijkbaar is er een blokkade in de differentiatie van B-lymfocyten op het niveau van de pre-B-lymfocyten, welke alleen immunoglobuline zware ketens van het type M produceren. Het genetische defect beperkt zich tot B-cellen.6 Verder inzicht omtrent de aard van het defect ontbreekt.7

Met RFLP-studies in meer dan 20 families werd het gen in de Xq21.3-q22-regio gelokaliseerd (figuur).8-11 In één XLA-familie werden aanwijzingen gevonden voor overdracht van het gen door een gezonde man, die via meerdere dochters kleinzoons met de afwijking kreeg.1112 De alternatieve mogelijkheid van genetische heterogeniteit, waarbij defecten in verschillende genen tot uiting komen als gelijke fenotypen, kon echter niet uitgesloten worden. Wegens deze heterogeniteit in óf de segregatie óf de XLA-genen dient een uitgebreid onderzoek van informatieve personen in een stamboom aan de toepassing van RFLP-onderzoek vooraf te gaan. Wanneer daarbij geen recombinaties tussen de XLA en de voor XLA relevante RFLP-loci worden gevonden, biedt RFLP-analyse een betrouwbaarheid van minimaal 95 voor prenatale diagnostiek bij een bewezen XLA-draagster en voor het aantonen van draagsterschap bij een dochter van een bewezen draagster.

X-gebonden hypogammaglobulinemie met groeihormoondeficiëntie (XLA en hGH-def)

Er is slechts één familie beschreven waarin twee broers en hun ooms van moederszijde een hypogammaglobulinemie en geïsoleerde groeihormoondeficiëntie hadden (XLA en hGH-def; zie de tabel).13 De patiënten hadden herhaald optredende luchtweginfecties, achterstand in groei, skeletleeftijd en begin van de puberteit en verlaagde antistoffenproduktie. RFLP-studies in deze familie zijn niet beschreven, waardoor het vooralsnog niet duidelijk is of dit een variant van XLA betreft of een ander op XLA gelijkend ziektebeeld.

X-gebonden ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte (X-SCID)

Swiss-type agammaglobulinemie, thymic epithelial hypoplasia of X-gebonden severe combined immunodeficiency disease (X-SCID, zie de tabel) verschilt van XLA doordat de ziekte zich op jongere leeftijd openbaart, door gevoeligheid voor virale, bacteriële èn schimmelinfecties, afwezigheid van overgevoeligheid van het vertraagde type, hypoplasie van de thymus en lymfopenie. Patiënten overlijden meestal voor het eerste levensjaar aan septische uitzaaiing van allerlei typen micro-organismen. Beenmergtransplantatie is de enig beschikbare therapie.De aantallen rijpe T- en B-cellen zijn vaak sterk verlaagd. De meeste patiënten hebben een panhypogammaglobulinemie. Enkele patiënten hebben B-lymfocyten in de circulatie die indien in vitro gemengd met allogene T-cellen normaal kunnen reageren.14 Er is weinig bekend over het defect op moleculair niveau. Door middel van RFLP-studies werd het gen in de Xq12-q13-regio gelokaliseerd.15 Met behulp van de desbetreffende RFLP-merkstoffen kan in informatieve families draagsterschaponderzoek en prenatale diagnostiek met een redelijke betrouwbaarheid toegepast worden.

X-gebonden immunodeficiëntieziekte met hyperimmunoglobulinemie M (XHM)

Immunodeficiëntie met hyperimmunoglobulinemie M (XHM, zie de tabel) wordt gekarakteriseerd door normale of verhoogde serumspiegels van IgM en in sommige gevallen IgD, terwijl andere immunoglobuline-isotypen verlaagd zijn. Het aantal IgM- en IgD-dragende B-lymfocyten kan verhoogd zijn, terwijl IgA- en IgG-dragende B-cellen afwezig zijn.16 Het klinische beeld van de ziekte is te vergelijken met XLA. Patiënten lijden aan ernstige herhaalde infecties van met name de longen en luchtwegen. Daarnaast komen bij deze patiënten meer auto-immune hematologische afwijkingen (neutropenie, hemolytische anemie, trombocytopenie) voor en is er een verhoogde kans op maligniteit. Er zijn verscheidene genetische en ook niet genetische vormen van de ziekte beschreven. Bij sommige patiënten lijkt het defect te berusten op een onvermogen van de T-cellen de omschakeling van TgM- naar IgG- en (of) IgA-produktie in B-cellen te induceren.17

In een familie met de X-gebonden recessieve vorm van het hyper-IgM-syndroom (XHM) werd door middel van een genkarteringsstudie het XHM-locus in de Xq24-q27-regio van het X-chromosoom gelokaliseerd (zie de figuur).18 Om in een klinisch toepasbare methode voor opsporing van draagsterschap en prenatale diagnose te voorzien, zijn RFLP-gegevens van andere XHM-stambomen nodig.

X-gebonden lymfoproliferatiefsyndroom (XLP)

X-gebonden recessieve, progressieve, gecombineerde variabele immunodeficiëntie, ziekte van Duncan of X-gebonden lymfoproliferatief syndroom (XLP, zie de tabel) is een paradoxale groep van aandoeningen. Deze variëren van aproliferatieve tot proliferatieve ziekten als gevolg van een Epstein-Barr-virus(EBV)-infectie.19 Dodelijke of chronische infectieuze mononucleosis, agammaglobulinemie, immunodeficiëntie met verhoogd IgM, neutropenie, aplastische anemie, pseudolymfoom of B-cellymfoom zijn waargenomen. De patiënten zijn niet in staat antistoffen te maken tegen EBV-kernantigeen. Toedienen van anti-EBV-immunoglobulinen of vaccinatie voordat infectie optreedt, zou een gunstige invloed op het verloop van de ziekte kunnen hebben. Het ziektebeeld toont een gelijkenis met AIDS: een virusinfectie leidt tot uitschakeling van het antigeenspecifieke immuunsysteem. Bij XLP geschiedt dit op basis van een genetische predispositie. De aandoening toont X-gebonden overerving. In één grote XLP-familie bleek het defect gelokaliseerd te zijn op de lange arm van het X-chromosoom, in het Xq24-q26-gebied (zie de figuur).20 Een tweede groep onderzoekers onderzocht drie XLP-stambomen met elk meer dan één patiënt en vond recombinaties voor alle informatieve RFLP's.21 De RFLP-probes die geen recombinatie toonden in deze drie afzonderlijke stambomen waren alle gelegen in de Xp22-regio op de korte arm van het X-chromosoom. Door het kleine aantal individuen stond de betrouwbaarheid van deze waarneming niet vast.21 Wanneer alle gegevens uit de vier stambomen worden samengenomen, zou eventuele genetische heterogeniteit aangetoond kunnen worden in een multi-point-analyse, zoals gedaan voor XLA.10 Lokalisatie van het ziektegen biedt de mogelijkheid draagsters op te sporen en vatbaarheid voor XLP bij hun zonen vast te stellen voordat infectie met EBV optreedt.

Wiskott-Aldrich-syndroom (WAS)

De kenmerken van het Wiskott-Aldrich-syndroom (WAS, zie de tabel) zijn eczeem, vatbaarheid voor infecties, bloederige diarree en trombocytopenie. WAS-bloedplaatjes zijn kleiner dan normaal en hebben gestoorde functies. Jongens met dit syndroom overlijden meestal voor het tiende levensjaar als gevolg van bloeding en (of) ernstige infecties. Er is een verhoogde frequentie van lymforeticulaire maligniteit. De lymfocytenfunctie, in het bijzonder de produktie van antistoffen tegen koolhydraten, is verlaagd. IgA- en IgE-serumspiegels zijn vaak verhoogd, IgM-spiegels verlaagd en de IgG-spiegels gewoonlijk normaal.22

Het defect komt met name tot expressie in T-lymfocyten en neemt progressief toe naarmate de ziekte voortduurt.23 Het onderliggende genetische of biochemische defect is tot op heden niet gedefinieerd. Het gen is onlangs gelokaliseerd in band Xp11.3 op de korte arm van het X-chromosoom (zie de figuur).24 Met de bijbehorende RFLP-merkstoffen die het WAS-gen flankeren, zijn onderzoek naar draagsterschap en prenatale diagnostiek met een hoge mate van betrouwbaarheid mogelijk.

Chronische granulomateuze ziekte (X-CGD)

Chronic granulomatous disease (CGD, zie de tabel) berust op een onvermogen van granulocyten en monocyten velerlei micro-organismen te lyseren. Hierdoor ontstaan chronische en recidiverende bacteriële en schimmelinfecties met multipele abcessen. De meeste patiënten overlijden op de kinderleeftijd, ondanks behandeling met antibiotica. In ongeveer de helft van de families is de ziekte X-gebonden recessief erfelijk.25 Zieke mannen en sommige draagsters kunnen geïdentificeerd worden met de nitroblauw-tetrazolium(NBT)-test.26 Deze test meet de capaciteit van fagocyten een NADPH-oxidasesysteem te activeren dat betrokken is bij de reductie van zuurstof tot superoxide en waterstofperoxide. Bij X-CGD ontbreekt een membraan-geassocieerd b-type cytochroom, een component van het NADPH-oxidasesysteem. Dit cytochroom is wel aanwezig bij autosomaal recessieve CGD.27 Het gen is geïsoleerd.28 Het X-CGD-eiwit vormt samen met een ander eiwit een actief complex dat betrokken is bij het cytochroom b oxidasesysteem van granulocytenmonocyten.2930 Het CGD-locus ligt op de korte arm van het X-chromosoom: band Xp21.1 (zie de figuur).31

Onderzoek naar draagsterschap en prenatale diagnostiek kunnen met zeer grote betrouwbaarheid worden verricht met behulp van enkele nauw gekoppelde RFLP-merkstoffen, met name wanneer de NBT-test geen uitsluitsel geeft. De CGD-DNA-probe zelf kan informatief zijn wanneer er grote deleties in het CGD-gen zijn opgetreden. In dit geval leidt de DNA-methode tot een 100 betrouwbaarheid omdat een kans op recombinatie uitgesloten is.

X-gebonden properdine(P-)deficiëntie

Er zijn acht families bekend met X-gebonden recessieve overerving van een selectieve properdine(P-)deficiëntie.32 De betrokken mannen lijden aan fulminante meningitiden door Neisseria meningitidis, vaak met dodelijke afloop. Dit kan ook op latere leeftijd optreden, de oudste beschreven patiënt was 61 jaar. Properdine (P) is één van de factoren bij de alternatieve complementactivatie.33 Deze voorziet in directe niet-specifieke verdediging tegen microbiële infecties. Bij de patiënten ontbreekt properdine(P-)factor of is P functioneel defect. Onderzoek naar draagsterschap is niet mogelijk wegens normale P-spiegels en P-functie bij deze vrouwen. Er zijn tot dusver geen RFLP-karteringsgegevens bekend. Voor klinische doeleinden kan men volstaan met onderzoek naar de aanwezigheid en (of) functie van properdine bij mannen uit de betrokken families.34

Beschouwing

Er zijn acht ID-ziekten bekend met een X-gebonden overervingspatroon. Zes: XLA, XLA hGHdef, X-SCID, XHM, XLP en WAS betreffen stoornissen in de T- en (of) B-lymfocytenfuncties en twee, CGD- en properdine-deficiëntie zijn betrokken bij de niet-specifieke immuniteit. Het gemeenschappelijke kenmerk bij de zes X-gebonden lymfoïde ID-ziekten is de afwezigheid van antistoffen tegen hele series antigenen. In het algemeen duiden recidiverende virus- en schimmelinfecties op een T-celdeficiëntie terwijl gecompliceerde bacteriële infecties op een B-cel of gecombineerde (T- en B-cellen) deficiëntie wijzen. Het gebruikelijke immunologische onderzoek van T- en B-lymfocyten verkregen uit perifeer bloed leidt wel tot de diagnose doch geeft weinig informatie over het basale defect. Wel is min of meer duidelijk welke cellijn (T en (of) B) bij het defect is betrokken. XLA is een intrinsiek B-celdefect. Bij XHM zijn er aanwijzingen dat primair de T-cellen niet in staat zijn de B-cel IgM-produktie om te schakelen naar IgG en (of) IgA. Bij X-SCID veronderstelt men een stamceldefect, dat tot uiting komt in zowel B- als T-cellen, doch bij sommige patiënten lijkt de B-celfunctiestoornis secundair te zijn aan een T-celdefect. Bij WAS lijken, naast de trombocyten, de T-cellen aangetast, terwijl het onduidelijk is of het B-celdefect primair of secundair is. XLP heeft een zodanige fenotypische heterogeniteit dat zich bij iedere patiënt een eigen scala aan T- en (of) B-celdefecten lijkt te ontwikkelen.

Niet alleen XLP, doch ook de andere X-gebonden lymfoïde ID-ziekten hebben een nogal uitgebreide fenotypische heterogeniteit, waarbij de verschillende ziekten elkaar overlappen. Men kan zich afvragen of de zes X-gebonden lymfoïde ID-ziekten wel zes verschillende genen betreffen. De gegevens uit genkarteringsonderzoek wijzen op aparte loci. De verschillende X-ID-loci liggen zowel op de korte arm als op de lange arm van het X-chromosoom. Alleen XLP en XHM lijken in hetzelfde gebied te liggen (zie de figuur). Een overeenkomst in genetische achtergrond kan hier niet uitgesloten worden.

Samenvattend zijn er ten minste 5 verschillende genen op het X-chromosoom van de mens betrokken bij de regulatie van de immunorespons door T- en (of) B-lymfocyten. Bij defecten in deze genen ontstaan ernstige immuunstoornissen met een hoge morbiditeit en sterfte. Zolang de betrokken genen niet geïsoleerd zijn en derhalve gentherapie niet mogelijk is, blijft preventie de meest reële vorm van bestrijding van deze ziekten. Met uitzondering van XLP, waarbij vaccinatie met EB-virus mogelijk een preventief effect heeft, kan preventie alleen geëffectueerd worden via onderzoek naar draagsterschap en prenatale diagnostiek.

Bij CGD zijn het gen en genprodukt geïsoleerd. Het gen kan worden gebruikt bij onderzoek naar draagsterschap en prenatale diagnostiek waarbij 100 zekerheid omtrent de diagnose kan worden verkregen. Bij de properdinedeficiëntie is dergelijke diagnostiek nauwelijks relevant: de P-deficiëntie gaat niet gepaard met een hoge morbiditeit. Wel dient in de bekende families bij pasgeboren jongens bepaling van de properdine(P)-hoeveelheid en -functie plaats te vinden om door middel van immunisatie een dodelijk verloop van een Neisseria meningitidis-infectie te voorkomen.34

De gegevens omtrent de plaats van de X-ID-genen zijn een belangrijke aanwinst bij erfelijkheidsadviezen. Onderzoek naar draagsterschap en prenatale diagnostiek met behulp van RFLP-analyse zijn thans mogelijk door CGD, WAS, XLA, X-SCID, XHM en XLP, wanneer voorafgaand familie-onderzoek heeft aangetoond dat de desbetreffende RFLP's informatief zijn. Het voordeel van RFLP-onderzoek bij prenatale diagnostiek is dat dit DNA-onderzoek al mogelijk is op chorionvilli verkregen vóór de tiende week van de zwangerschap. Zekerheid omtrent de diagnose is direct afhankelijk van het aantal beschikbare RFLP-merkstoffen en hun mate van koppeling met het desbetreffende gen en is afhankelijk van heterozygotie voor deze RFLP-merkstoffen bij de draagsters. De met RFLP-onderzoek verkregen gegevens omtrent de genlokalisaties zijn verder een belangrijke stap bij de identificatie van de X-chromosomale genen die betrokken zijn bij de regulatie van de humane lymfocytendifferentiatie.

Aan dit onderzoek werd financiële steun verleend door het Praeventiefonds (projecten nrs. 28-954 en 28-1102) en door Medigon (project nr. 900-501-056).