'Hungry bone'-syndroom, gekenmerkt door langdurige symptomatische hypocalciëmie, als complicatie van behandeling wegens hyperthyreoïdie

Inleiding

De ziekte van Graves is de meest voorkomende oorzaak van hyperthyreoïdie bij jonge vrouwen in de westerse wereld. De ziekte wordt gekenmerkt door een diffuus struma met hyperthyreoïdie, oftalmopathie en dermopathie, alhoewel het voor het stellen van de diagnose niet noodzakelijk is dat al deze verschijnselen aanwezig zijn.1 De behandeling is normaal gesproken medicamenteus: patiënten krijgen thyreostatica, al dan niet in combinatie met synthetisch schildklierhormoon (blokkeer- en vervangtherapie), gedurende een jaar. Bij 40-60 van de patiënten is na het staken van de therapie een langdurige remissie bereikt. Bij persisterende of recidiverende ziekte kan de behandeling worden vervolgd met radioactief jodium (natriumjodide-131).2 Nog afgezien van de bijwerkingen hebben deze behandelingen het nadeel dat de schildklierhormoonspiegel, afhankelijk van de ernst van de hyperthyreoïdie, vaak pas na weken of maanden normaal wordt.

Subtotale of totale thyreoïdectomie kan worden overwogen bij een ernstige, in potentie levensbedreigende thyreotoxicose waarbij snelle normalisatie van de schildklierhormoonconcentratie wenselijk is. Ook bij falen van medicamenteuze of radioactieve therapie, al dan niet een gevolg van therapieontrouw, is chirurgisch ingrijpen geïndiceerd. Relatief zeldzame gevaren van thyreoïdectomie zijn – naast complicaties van de anesthesie – lokale hematoomvorming, schade aan de N. recurrens en iatrogene hypoparathyreoïdie.3 De volgende ziektegeschiedenis illustreert dat de combinatie van iatrogene hypoparathyreoïdie met acute correctie van de hyperthyreoïdie ook kan leiden tot ernstige symptomatische hypocalciëmie.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 22-jarige vrouw met een lichte, onbehandelde scoliose, presenteerde zich op de polikliniek Inwendige Geneeskunde met sinds enkele maanden bestaande klachten van palpitaties, gejaagdheid, warmte-intolerantie en een onopzettelijk gewichtsverlies van 4 kg. Zij gebruikte geen medicijnen. Bij lichamelijk onderzoek werd een enigszins nerveuze vrouw gezien met een regelmatige polsslag van 100 slagen/min en een diffuus licht vergrote schildklier. Er was geen oftalmo- of dermopathie. Laboratoriumonderzoek liet een onderdrukte schildklierstimulerend-hormoon(TSH)-concentratie zien en een sterk verhoogde vrij-thyroxine(FT₄)-concentratie van 93,8 pmol/l (referentiewaarde: 11-25) met een hoog percentage antistoffen tegen de TSH-receptor, namelijk 25,3.

De diagnose ‘ziekte van Graves’ werd gesteld en er werd een behandeling voorgeschreven bestaande uit thiamazol 30 mg 1 dd in combinatie met propranolol. Bij herhaling van het bloedonderzoek na enkele weken werd geen daling gezien van de FT₄-spiegel, waardoor er twijfel rees over de therapietrouw. Deze twijfels werden bevestigd toen patiënte, ondanks herhaalde oproepen, niet meer verscheen op de polikliniek.

Ruim een jaar later meldde zij zich opnieuw bij haar huisarts met de eerder beschreven klachten, waarna zij werd terugverwezen naar onze polikliniek. Anamnese en lichamelijk onderzoek lieten een onveranderd beeld zien, passend bij onbehandelde hyperthyreoïdie. Patiënte gaf toe de voorgeschreven medicijnen niet te hebben ingenomen. Als verklaring hiervoor gaf zij aan vrees te hebben voor ziekenhuizen en artsen. Laboratoriumonderzoek liet nog steeds een beeld zien dat bij ernstige hyperthyreoïdie paste (TSH: 0,00 mU/l (referentiewaarde: 0,4-4,3); FT₄: 86,5 pmol/l). In overleg met patiënte werd besloten haar niet opnieuw de medicamenteuze behandeling voor te schrijven, maar over te gaan tot een totale thyreoïdectomie na voorbehandeling met kaliumjodide, dexamethason en propranolol. Enkele uren na de operatie klaagde patiënte over tintelingen en spierkrampen. De gewaarschuwde dienstdoende arts constateerde een ernstige hypocalciëmie (tabel en figuur 1) en begon met intraveneuze calciumsuppletie (figuur 2). Ondanks toediening van een ruime hoeveelheid calcium per dag in combinatie met alfacalcidol bleef de serumcalciumconcentratie subnormaal. Er werd een iatrogene hypoparathyreoïdie vermoed; de chirurg meldde desgevraagd dat hij peroperatief in ieder geval één bijschildklier had gespaard en één had teruggeplaatst in de M. sternocleidomastoideus. De postoperatief bepaalde serumspiegel van parathormoon (PTH) was echter sterk verlaagd (5,6 ng/l; referentiewaarde: 13-69), terwijl deze preoperatief normaal was (30,5 ng/l). De alkalischefosfataseactiviteit in plasma bleek toegenomen zonder dat er een vitamine-D-deficiëntie bestond. Dit werd geduid als een uiting van thyreotoxische osteodystrofie, een door de hyperthyreoïdie geïnduceerde osteopathie die wordt gekenmerkt door een toegenomen botombouwactiviteit. Ondanks de ruime calciumsuppletie was de calciumuitscheiding in de urine op de 9e postoperatieve dag gering (0,7 mmol/dag; referentiewaarde: 2,5-7,5). Pas 2 weken na de operatie normaliseerde de serumcalciumconcentratie. Na 3 weken opname werd patiënte in goede conditie uit de klinische zorg ontslagen met als dagelijkse medicatie: calciumsuppletie 1 g, alfacalcidol 0,5 ?g en levothyroxine 100 ?g.

Het eerste jaar na de thyreoïdectomie had patiënte bij poliklinische controle verlaagde tot sterk verlaagde plasmacalciumspiegels, waarschijnlijk als gevolg van therapieontrouw. De PTH-concentratie was hierbij niet verhoogd, wat duidde op een slechts gedeeltelijk herstelde bijschildklierfunctie.

beschouwing

Patiënte had een langdurig bestaande, ernstige hyperthyreoïdie. De bij haar uitgevoerde thyreoïdectomie werd gecompliceerd door een langdurige, ernstige symptomatische hypocalciëmie, ondanks ruime suppletie met calcium en alfacalcidol. Voorbijgaande geringe hypocalciëmie is een frequent optredende complicatie van thyreoïdectomie. De klachten die hierdoor worden veroorzaakt zijn slechts zelden van dien aard dat intraveneuze suppletie van calcium noodzakelijk is.4 De pathogenese van de hypocalciëmie is niet geheel duidelijk, maar waarschijnlijk multifactorieel. Als oorzaken zijn genoemd: voorbijgaande hypercalcitoninemie als gevolg van manipulatie van de schildklier, kneuzing van de bijschildklieren en voorbijgaande problemen van hun bloedvoorziening.5 6

Alhoewel deze factoren mogelijk hebben bijgedragen aan het ontstaan van de hypocalciëmie bij onze patiënte verklaren ze onvoldoende de duur en de ernst ervan. Een voor de hand liggende oorzaak van blijvende postoperatieve hypocalciëmie is iatrogene hypoparathyreoïdie door verwijdering of permanente beschadiging van de bijschildklieren of hun bloedvoorziening. Ook de hier besproken patiënte had postoperatief een insufficiënte bijschildklierfunctie. Toch is iatrogene hypoparathyreoïdie na thyreoïdectomie waarschijnlijk zeldzaam; de kans erop is afhankelijk van de ervaring van de chirurg, de indicatie voor thyreoïdectomie en de daarmee samenhangende uitgebreidheid van de operatie.3 4 Ook partiële iatrogene hypoparathyreoïdie verklaart de ernstige hypocalciëmie bij onze patiënte echter onvoldoende. Gebrek aan bijschildklierhormoon zal leiden tot een verminderde calciumopname uit de darm (via een verminderde vorming van actieve vitamine D), een verminderde calciummobilisatie uit het bot en een calciumverlies via de nier, resulterend in hypocalciëmie. Hypoparathyreoïdie is eenvoudig te corrigeren door orale toediening van 1-2 g calcium per dag in combinatie met 0,5-1,5 ?g alfacalcidol.7 Problemen met de suppletie worden slechts gezien na parathyreoïdectomie ter behandeling van hyperparathyreoïdie. Hierna kan een ernstige symptomatische hypocalciëmie ontstaan als gevolg van het zogenaamde ‘hungry bone’-syndroom, waarbij overvloedige suppletie nodig is.8 De hier beschreven patiënte had echter geen preëxistente hyperparathyreoïdie.

Hypocalciëmie wordt vaker beschreven bij preoperatieve hyperthyreoïdie.4 5 9 Hierdoor is de suggestie gewekt dat hyperthyreoïdie bijdraagt aan het ontstaan van postoperatieve hypocalciëmie. Recent is beschreven dat medicamenteuze behandeling van patiënten met hyperthyreoïdie invloed heeft op botombouwparameters en plasmaspiegels van calcium, fosfaat en PTH.10 Zoals reeds eerder is beschreven, is er tijdens hyperthyreoïdie een toegenomen botombouwactiviteit; dit kan onder andere worden afgeleid uit een sterk toegenomen uitscheiding van de botafbraakparameter N-telopeptide in de urine, in combinatie met verhoogde waarden van de botaanmaakparameters alkalische fosfatase en osteocalcine in het bloed.11 Dit beeld, dat ernstige vormen kan aannemen, wordt aangeduid als thyreotoxische osteodystrofie; het kan aanhouden tot maanden nadat euthyreoïdie is bereikt. Opvallend hierbij is dat het herstel wordt voorafgegaan door een tijdelijke stijging van de waarden van alkalische fosfatase en osteocalcine.10 In de eerste weken nadat euthyreoïdie is bereikt, is er derhalve een disbalans in de botombouw ten gunste van de aanmaak. Dit wordt gereflecteerd door een lichte, maar belangrijke daling van de plasmaspiegels van calcium en fosfaat, met een stijging van de PTH-waarde als gevolg. Deze observaties onderstrepen dat hyperthyreoïdie en de behandeling daarvan, onafhankelijk van iatrogene schade aan bijschildklieren, invloed hebben op de calciumhomeostase. Het is bovendien voorstelbaar dat acute correctie van hyperthyreoïdie, zoals die wordt gezien na thyreoïdectomie, kan leiden tot hypocalciëmie als gevolg van de toegenomen calciumopname in het bot, zeker indien deze vergezeld gaat van iatrogene hypoparathyreoïdie.

Ook bij onze patiënte werd bij presentatie een toegenomen alkalischefosfataseactiviteit in het bloed gemeten (225 U/l; referentiewaarde

Samenvattend: acute correctie van hyperthyreoïdie door middel van chirurgische thyreoïdectomie kan leiden tot een ernstige en langdurige hypocalciëmie als gevolg van preëxistente thyreotoxische osteodystrofie in combinatie met iatrogene hypoparathyreoïdie. Men dient alert te zijn op deze complicatie in geval van een ernstige en langdurig bestaande hyperthyreoïdie, zeker indien er reeds bestaande of peroperatief geïnduceerde schade is aan de bijschildklieren. De aanwezigheid van thyreotoxische osteodystrofie wordt gesuggereerd door een toegenomen alkalischefosfataseactiviteit in plasma.

In de literatuur wordt geen melding gemaakt van een effectieve therapie waarmee deze complicatie kan worden voorkomen. Wel wordt gesuggereerd dat preoperatieve behandeling van risicopatiënten met extra calcium, colecalciferol (vitamine D) of een bisfosfonaat van nut kan zijn.5 12 Preoperatieve behandeling met thyreostatica leidt tot normalisatie van de botombouwparameters en zal het optreden van hungry-bonesyndroom na thyreoïdectomie waarschijnlijk voorkómen. Men dient zich wel te realiseren dat tot een jaar nadat euthyreoïdie is bereikt, botombouwparameters nog verhoogd kunnen zijn, zodat langdurige preoperatieve behandeling waarschijnlijk noodzakelijk is.10

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.