Hoe helpt vitamine D auto-immuunziekten voorkomen?

Auto-immuunziekten worden gekarakteriseerd door een ontstekingsgemedieerde immuunrespons tegen eigen weefsels. Het zijn chronische aandoeningen waarvan de prevalentie toeneemt met de leeftijd. Ze vormen de derde belangrijkste oorzaak van morbiditeit in de geïndustrialiseerde wereld en de belangrijkste doodsoorzaak onder vrouwen.1 Door gebrek aan effectieve behandelingen hebben ze grote maatschappelijke en economische impact.

Een grote, gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde trial onder mannen van boven de 50 en vrouwen van boven de 55 onderzocht voor het eerst wat het effect is van vitamine D op de ontwikkeling van auto-immuunziekten, dus op het voorkómen van de ziekte (preventietrial). Een beknopte samenvatting van dit Amerikaanse onderzoek staat elders in het NTvG (D6733).

Deelnemers aan de trial werden behandeld met cholecalciferol (vitamine D) 2000 IU per dag gedurende ongeveer 5 jaar. Ze kregen dit alleen of in combinatie met 1 g/dag omega 3 vetzuren. Beide behandelingen leidden tot een significante verlaging van de incidentie van auto-immuunziekten. De gevonden effecten waren meer uitgesproken vanaf 2 jaar na het begin van de suppletie en mensen met een lagere BMI leken meer baat te hebben bij de vitamine D-behandeling.2

Polymorfisme en breedtegraad

Het is al langer bekend dat vitamine D-deficiëntie samenhangt met een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker en auto-immuunziekten.3 Hoeveel vitamine D er nodig is om dit te voorkomen, is echter onduidelijk. Door een gebrek aan goede gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trials met vitamine D bij verschillende ziektebeelden zijn er geen goede conclusies te trekken over de effecten van vitamine D; noch wat betreft de behandeling van auto-immuunziekten, noch wat betreft de preventie ervan.3

Wel zijn er verschillende verbanden gevonden tussen enerzijds vitamine D-concentraties en genetisch polymorfisme in de vitamine D-receptor en anderzijds de incidentie en ernst van verschillende auto-immuunziekten.3 Dit suggereert dat vitamine D belangrijk kan zijn. Ook zijn er indicaties dat wonen op een hogere breedtegraad een verhoogde kans geeft op het ontwikkelen van auto-immuunziekten als multiple sclerose, diabetes mellitus type 1 en inflammatoire darmziekte. Mogelijk is dit gekoppeld aan een verlaagde blootstelling aan zonlicht, wat weer samenhangt met een verlaagde vitamine D-hoeveelheid in het bloed. Andere oorzaken, zoals polymorfisme van de vitamine D-receptor, kunnen echter niet worden uitgesloten.3

Hoe werkt vitamine D?

De afgelopen jaren is steeds duidelijker geworden dat vitamine D niet alleen een effect heeft op de spierfunctie en het botmetabolisme, maar ook een regulerende werking heeft op verschillende cellen van het immuunsysteem, zoals monocyten, dendritische cellen, B-cellen en T-cellen.

Deze effecten van vitamine D op de verschillende immuuncellen kunnen direct of indirect zijn. Al langer is bekend dat vitamine D de productie van pro-inflammatoire cytokines als IFN-gamma kan onderdrukken en die van anti-inflammatoire cytokines als IL-4 en IL-10 kan verhogen.4 Veel onderzoek is gedaan naar de effecten van vitamine D op de activiteit van monocyten en dendritische cellen. In klinische trials worden momenteel met vitamine D behandelde dendritische cellen teruggegeven aan de patiënt om zodoende het ziektebeeld positief te beïnvloeden.5

De laatste jaren is steeds duidelijker geworden dat immuuncellen ook zelf vitamine D kunnen maken, waardoor er op lokale schaal in het weefsel directe betrokkenheid van vitamine D kan zijn tijdens de immuunreactie. Ook is duidelijk geworden dat vitamine D een rechtstreeks effect heeft op T-cellen (figuur). T-cellen zijn cellen van het verworven immuunsysteem. Hierin zijn de specifieke immuunreactie en geheugenfunctie kernbegrippen.

Figuur

De effecten van vitamine D op Th17-cellen

De rol van T-helpercellen

T-helpercellen (Th) spelen een centrale rol in de ontwikkeling van auto-immuunziekten. Ze kunnen de B-cellen ‘helpen’ in de ontwikkeling naar antilichaam-producerende plasmacellen. Th-cellen bestaan uit verschillende subsets, zoals Th1, Th2 of Th17. Afhankelijk van de aard van de auto-immuunreactie spelen deze Th1, Th2 of Th17 een stimulerende rol in het auto-immuunproces.

Met name de relatief recent ontdekte IL-23/Th17-immuunroute wordt steeds meer beschouwd als een kritische speler in de ontwikkeling van verschillende auto-immuunziekten. Zo zijn Th17-cellen in verhoogde aantallen aangetroffen in zowel het bloed als lokaal ontstekingsweefsel van patiënten die in de zeer vroege fase van verschillende auto-immuunziekten waren.6

Uit in-vitro-onderzoek met materiaal van patiënten met inflammatoire artritis is gebleken dat de interactie van Th17-cellen met stromale cellen in het gewricht (synoviocyten) leidt tot een pro-inflammatoire ‘feedforward-loop’. Deze kan een rol spelen in de progressie van een acute ontsteking naar een chronische ontsteking, wat vaak gepaard gaat met weefselschade.7,8 De ‘loop’ kan deels worden doorbroken door TNF te neutraliseren, waarbij de combinatie van een anti-TNF-antilichaam met vitamine D significant beter werkt dan het anti-TNF-antilichaam alleen.8

Interessant is dat vitamine D in staat is om de activiteit van deze pathogene Th17-cellen te remmen.7,8 Hierdoor wordt ook de pro-inflammatoire feedforward-loop tussen de Th17- en de stromale cellen doorbroken, inclusief minder productie van IL-6, IL-8 en enzymen die betrokken zijn bij ontsteking en weefselschade.7,8 Bovendien is aangetoond dat vitamine D de pathogene Th17-cel verandert (transdifferentiatie) in een cel die naast de anti-inflammatoire karakteristieken (IL-10) ook een regulerende functie krijgt; ze gaat lijken op een regulatoire T-cel (Treg) die de proliferatie van andere T-cellen kan remmen.9

Het is van groot belang om dit werkingsmechanisme van vitamine D te begrijpen, omdat dit kan helpen om een nieuwe therapie te ontwikkelen die verder gaat dan alleen behandeling en zich kan richten op het ‘resetten’ van auto-immuunziekten.

Verder onderzoek

De elders in het NTvG besproken studie naar vitamine D laat de potentie zien van vitamine D in de preventie van auto-immuunziekten, en suggereert dat vitamine D een beschermende rol speelt in de heel vroege fase van de ziekte.2 Deze studie motiveert om met elkaar door te zoeken om de geheimen van vitamine D te doorgronden. Daarbij moet bijvoorbeeld ook worden meegenomen wat de effecten – tevens op de lange termijn – van vitamine D op jongeren zijn, en op populaties met zwaarlijvigheid.