Hirsutisme

Leiden, november 2007,

Terecht stellen collega Van Zuuren en Pijl dat hirsutisme grotendeels is gerelateerd aan type II-anovulatie volgens de WHO (normogonadotroop), dat weer grotendeels overeenkomt met polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS) en obesitas (in 61% van de gevallen; waarschijnlijk stijgt dit percentage)1 (2007:2313-8). Hierdoor moet gewichtsreductie bovenaan het lijstje van advies en interventie staan. Over de door hen voorgestelde diagnostiek en therapie heb ik een aantal opmerkingen.

Na anamnese en lichamelijk onderzoek wordt als diagnostisch advies (voor de huisarts?) gegeven: analyse van plasma-androgeenprofielen en beeldvorming. Is het niet eenvoudiger de onregelmatigheid van de menstruele cyclus (lees: de anovulatie) te beschouwen als het effect van de biologische activiteit van de androgeenovermaat? Van Zuuren en Pijl vinden deze parameter onbetrouwbaar en verwijzen naar een overzichtsartikel van Azziz et al.2 Dit artikel geeft echter een vertekend beeld, doordat in slechts één cyclus van elke vrouw en op de verkeerde cyclusdag bloed wordt afgenomen voor een progesteronwaarde. Hamilton stelt na een overzicht van de literatuur de retorische vraag of het wel nodig is met een aparte test na te gaan of er een eisprong plaatsvindt,3 omdat bij een cyclus van 21-35 dagen de kans op een eisprong tussen de 91-97% bedraagt.

Indien er sprake is van anovulatie, is het vaginaal bloedverlies geen menstruatie meer, maar een disfunctionele bloeding uit de uterus. Een bloedafname kan dan op een willekeurige dag worden gedaan (en niet 7 dagen na de 1e menstruatiedag). De opmerking dat met het gebruikte hormonale anticonceptivum, dat later in het artikel als effectieve interventie wordt beschreven, 3 (waarom 3?) maanden vóór bloedafname moet worden gestopt, slaat hopelijk niet op een algemene regel, want dit advies is niet zonder gevaar. Omdat bij de vrouw 80% van het testosteron gebonden is aan sekshormoonbindend globuline (SHBG) en slechts 19% aan albumine4 (en niet 44 en 54%), kan bij een anovulatoire cyclus door het bepalen van testosteron en SHBG nagegaan worden of er sprake is van een androgeenovermaat. Is die er, dan kan samen met de bepaling van dehydro-epiandrosteronsulfaat, dat vrijwel geheel van adrenale oorsprong is, de ovariële of adrenale oorsprong van de productie betrouwbaar worden vastgesteld.4

De auteurs adviseren beeldvormende diagnostiek ter bevestiging dan wel uitsluiting van PCOS, terwijl zij de betrekkelijkheid ervan eerder in hun artikel benadrukken. Beeldvormend onderzoek van bijnier dan wel ovarium is gewenst, indien na endocrinologische tests een circumscripte tumor wordt vermoed.

Bij de behandeling van hirsutisme worden terecht door de auteurs alle orale anticonceptiva met de combinatie van ethinyloestradiol en gestagenen over één kam geschoren, maar bij de aparte bespreking van het naar hun mening effectieve gestageen cyproteronacetaat komen zij daar weer op terug. Opmerkelijk genoeg verwijzen zij dan naar een systematische cochrane-review van Van der Spuy en Le Roux uit 2003,5 maar ik lees hierin een andere conclusie dan de auteurs, namelijk dat de werkzaamheid van het middel niet vaststaat en tenminste niet uitstijgt boven die van andere behandelingen. Sinds 2002 zijn geen gerandomiseerde studies gepubliceerd waarin cyproteronacetaat met een placebo dan wel met de gouden standaard, een tweedegeneratiecombinatiepil, wordt vergeleken bij vrouwen met hirsutisme.

Leiden, november 2007,

Indien er na anamnese en lichamelijk onderzoek sprake blijkt te zijn van hirsutisme, adviseren wij om laboratoriumonderzoek te verrichten om een androgeenovermaat biochemisch aan te tonen en eventueel de mate daarvan vast te stellen. De onregelmatigheid van de menstruele cyclus is uiteraard een effect van de androgeenovermaat. De diagnose ‘PCOS’ wordt echter volgens de Rotterdam-criteria gesteld als andere oorzaken van hirsutisme zijn uitgesloten én als er aan 2 van de 3 volgende criteria wordt voldaan: (a) oligo- en/ of anovulatie; (b) klinische en/of biochemische aanwijzingen voor hyperandrogenisme; en (c) aanwezig zijn van polycysteuze ovaria. Hoewel de diagnose ‘PCOS’ dus formeel niet vraagt om een biochemische bevestiging van hyperandrogenisme, is een bepaling van de androgeenconcentratie in plasma van groot belang voor de diagnostiek van andere, vaak veel ernstiger onderliggende oorzaken van hirsutisme.

Wij zijn het met collega Helmerhorst eens dat wij het voorkeurstijdstip van bloedafname onhandig hebben geformuleerd. Indien een vrouw nog regelmatig menses heeft, is bloedafname binnen 7 dagen na een eerste menstruatiedag wenselijk. Indien er sprake is van oligomenorroe of amenorroe, kan bloedafname op een willekeurige dag plaatsvinden. Wij kiezen er in het algemeen voor het gebruik van orale anticonceptiva gedurende 3 maanden vóór bloedafname te staken om het endocriene systeem, dat uiteraard door het gebruik van het anticonceptivum is ontregeld, volledig terug in balans te brengen. Terecht wijst Helmerhorst erop dat het onzeker is of daar 3 maanden voor nodig zijn. Wij kennen echter geen literatuur die aangeeft hoe lang na het beëindigen van de orale anticonceptie de hypofysaire, ovariële en adrenale hormoonproductie weer is hersteld.

Er is een directe relatie tussen de vrije serumtestosteronconcentratie en de mate waarin testosteron aan albumine is gebonden,1 en uiteraard bepaalt de SHBG-concentratie in plasma het percentage testosteron dat aan SHBG gebonden is. Het is vooral van belang dat men zich realiseert dat het niet aan SHBG gebonden testosteron (dus het vrije en in belangrijke mate ook het aan albumine gebonden hormoon) biologisch actief is.2

De betrekkelijkheid van beeldvormende diagnostiek waarop gedoeld wordt, heeft meer te maken met het feit dat volgens de Rotterdam-criteria de diagnose ‘PCOS’ ook gesteld kan worden zonder dat er sprake is van polycysteuze ovaria. Indien deze echter wel gevonden worden, is er in ieder geval aan 1 van de 3 criteria voldaan. De keuze wanneer voor welk onderzoek te kiezen, laten wij aan de behandelaar.

In de door ons aangehaalde literatuur over behandelingsopties wordt cyproteronacetaat alléén (dus niet gecombineerd met ethinyloestradiol) vrijwel steeds besproken als aparte therapeutische optie. Wij hebben deze indeling dan ook overgenomen. Cyproteronacetaat is in Nederland ook een van de weinige middelen die geregistreerd zijn voor de indicatie hirsutisme. In de aangehaalde cochrane-review wordt niet getwijfeld aan de werkzaamheid van cyproteronacetaat, maar er kon niet aangetoond worden dat cyproteronacetaat effectiever was dan andere therapeutische opties.3 Dit had met name te maken met het feit dat slechts enkele (vrij kleine) studies in de review geïncludeerd konden worden en deze ook matig van kwaliteit waren. De auteurs adviseren dan ook om grotere studies met een betere opzet uit te voeren om dit verschil aan te tonen dan wel uit te sluiten.