Het risico van een onbedoelde zwangerschap na één onbeschermde coïtus; beschouwing bij de huidige hormonale postcoïtale anticonceptiemethoden

Brussel, november 1992,

De relevantie van een kritische beschouwing over de effectiviteit van postcoïtale anticonceptie, zoals door Hamerlynck en Mochtar verwoord, kan moeilijk onderschat worden (1992;2159-61). De kanttekeningen die zij plaatsen bij de effectiviteit van de bestaande hormonale postcoïtale behandelingsmethoden zijn echter niet alle even genuanceerd. Bij lezing van hun commentaar zou de medicus practicus de indruk kunnen krijgen dat het voorschrijven van postcoïtale anticonceptie zinloos is, en dat is een verontrustende zaak.

In de eerste plaats gaan de auteurs voorbij aan het gebrek aan overeenstemming over de kans op zwangerschap na één onbeschermde coïtus. De maximale zwangerschapskans rond de ovulatie van 17,3% die Dixon vond, en die de basis van hun schattingen vormt, is beduidend kleiner dan de 21% en de 30% die in andere onderzoeken werden gevonden.1 Op grond van deze laatste cijfers is een grotere effectiviteit van de bestaande hormonale behandelingen te verwachten.

De opmerking dat de bestaande hormonale regimes metabole neveneffecten hebben, is gebaseerd op veronderstellingen en casuïstische mededelingen, zoals de auteurs terecht aangeven. Met evenveel, of even weinig, overtuiging kan worden betoogd dat dergelijke effecten niet te verwachten zijn gezien de extreem korte duur van de belasting, die onvergelijkbaar is met die van onderzoeken waarin metabole effecten van geslachtshormonen al dan niet werden vastgesteld. Derhalve ontbreekt vooralsnog elke grond om te spreken van ‘uitgesproken toxische medicatie’. In deze context is het overigens interessant te vermelden dat in een recent onderzoek bij toepassing van de 2x2-methode geen hemostatische veranderingen konden worden aangetoond.2

Het is zeer opmerkelijk dat in het commentaar het belang van het postcoïtaal plaatsen van een spiraal slechts zijdelings wordt aangestipt. In de conclusie komt deze methode zelfs in het geheel niet voor, terwijl deze eenvoudige ingreep in ‘ideale’ onderzoeken tien- tot twintigmaal zo effectief is gebleken als hormonale postcoïtale anticonceptiva.3 Bovendien bestaan er bij vrouwen met een vaste seksuele relatie nauwelijks contra-indicaties ten aanzien van deze methode. Een uitgebreide schatting van de praktische effectiviteit van het ‘morning-after’-spiraal was in het commentaar zeker op zijn plaats geweest.

Ten slotte is het niet onbelangrijk zich te realiseren dat voor een aantal vrouwen een risicoreductie van bijvoorbeeld 10% ten aanzien van een onbedoelde zwangerschap belangrijk genoeg kan zijn om de betreffende behandeling te ondergaan, en daarmee mogelijk een abortus provocatus te vermijden. Met bestaande methoden kan een dergelijke reductie – en ten aanzien van een spiraal een veelvoud daarvan – kennelijk bereikt worden. Het afdoen van deze behandelingen als overbodig gaat voorbij aan de bestaande realiteit. Wellicht zijn vrouwen in postcoïtale nood vooralsnog niet optimaal te helpen, maar het moge duidelijk zijn dat de bestaande behandelingen in een aantal gevallen de beoogde hulp wel degelijk kunnen verschaffen, al is eerlijke informatie aan de betreffende vrouwen in dezen zeker geïndiceerd.

Amsterdam, november 1992,

Wij danken collega Oddens voor zijn reactie. Hij vindt het verontrustend dat de medicus practicus bij lezing van ons artikel de indruk kan krijgen dat het voorschrijven van postcoïtale anticonceptiva zinloos is. Het zij nogmaals benadrukt dat wij beoogd hebben kritische kanttekeningen te plaatsen uitsluitend bij de huidige hormonale postcoïtale anticonceptiemethoden. Daarom vinden wij het opmerkelijk dat Oddens kritiek levert op het ontbreken van een beschouwing over het ‘morning-after’-spiraaltje in ons artikel, terwijl wij de grote betrouwbaarheid daarvan wel degelijk hebben aangegeven. Wij hebben daarbij zelfs ongeveer dezelfde bewoordingen gebruikt als Oddens, die overigens ook nog gebruik maakt van de door ons geciteerde literatuur hierover.

Wij gaan er derhalve van uit dat hij niet zozeer bedoeld heeft kritiek te leveren maar dat hem meer het benadrukken van een verwant onderwerp voor ogen stond.

In onze inleiding stellen wij (juist op basis van de spreiding in de literatuur) dat de zwangerschapskans na één onbeschermde midcyclische coïtus wellicht niet hoger ligt dan 30%. Waarom stelt Oddens dan dat wij voorbijgegaan zijn aan het gebrek aan overeenstemming hierover en haalt hij literatuur aan waarin een maximale zwangerschapskans tot 30% aangegeven wordt? Hiermede onderschrijft hij het door ons gestelde. Verder staat in de aangehaalde literatuur nadrukkelijk: ‘Thus, the average mid-cycle conception rate would be 17 percent’,1 dus geheel in overeenstemming met de schattingen en de berekeningen van Dixon, die als de best gefundeerde beschouwd worden. Deze hebben wij dan ook gebruikt om de effectiviteit van de huidige postcoïtale methoden kritisch te toetsen: volgens Dixons berekeningen staat één effectieve behandeling tegenover twintig overbodige behandelingen; maar juist vanwege de genoemde spreiding (het verschil tussen 17,1% en 30%) hebben wij in onze conclusie alleen gewag gemaakt van één effectieve behandeling tegenover tien overbodige behandelingen, dus ruim aan de veilige kant.

Voorts zijn de metabole neveneffecten van hoge doseringen oestrogenen bepaald niét gebaseerd op veronderstellingen en casuïstische mededelingen. Er is een overvloed aan literatuur voorhanden over de metabole neveneffecten, bijwerkingen en risico's van de hooggedoseerde oestrogeencomponent in de (ouderwetse) hormonale anticonceptiva, zodat deze als algemeen bekend beschouwd kunnen worden. Evenzeer is bekend dat metabole neveneffecten van oestrogenen in bijzonder korte tijd kunnen optreden. Dit wordt treffend geïllustreerd door het ovariumhyperstimulatiesyndroom, waarbij als gevolg van de zeer hoge oestrogeen-bloedspiegels binnen enkele dagen levensbedreigende metabole stoornissen kunnen ontstaan, met name in de hemostase en in de water- en elektrolytenhuishouding.

Wij hebben het in ons artikel niet gehad over toxiciteit van de 2x2-methode, waarvan de effectiviteit twijfelachtig is. Deze hebben wij relatief onschuldig genoemd. Bovendien is het door Oddens aangehaalde abstract zo pover dat daarmee niets aangetoond wordt.2

Ten slotte stelt Oddens dat ‘eerlijke informatie geïndiceerd is’ en dat ‘voor een aantal vrouwen een risicoreductie van 10% ten aanzien van een onbedoelde zwangerschap belangrijk genoeg kan zijn’. Hierover zij wij het roerend met hem eens want juist over eerlijke informatie handelde heel ons artikel en zo was het dus ook juist onze bedoeling misleidende informatie te bestrijden (zoals de kreet: minder dan 1% zwangerschapskans na gebruik van de morning-after-pil, die ook in voorlichtingsfolders en formularia te lezen valt).

Men dient zich daarbij echter ook te realiseren dat het tijdperk waarin vrouwen zichzelf levensgevaarlijke verwondingen toebrachten na het vaststellen van een ongewenste zwangerschap voorbij is: het voorschrijven van een nauwelijks effectieve morning-after-pil alleen ter geruststelling van de patiënte is beslist niet langer wenselijk of noodzakelijk.

Al met al is er voldoende reden om uit te zien naar een onschadelijke hormonale behandeling die de belangrijkste functie van het corpus luteum (het mogelijk maken van de innesteling in het endometrium en het behoeden van de prille zwangerschap) gedurende enige dagen uitschakelt.3

Utrecht, november 1992,

Hamerlynck en Mochtar geven een interessante maar mijns inziens gedeeltelijk onjuiste beschouwing over postcoïtale contraceptie (1992;2159-61).

Zoals wij in Lancet opmerkten naar aanleiding van Silvestre et al.,12 die beweerden dat er geen goed dubbelblind onderzoek over postcoïtale contraceptie was verricht, bewezen Van Santen en Haspels dat de 2x2-methode even effectief was als de 5 x 5-methode.3 Vanzelfsprekend wordt vanaf die tijd de voorkeur gegeven aan de laagste hoeveelheid hormonen, dus aan de 2 x 2-methode.

Reeds in 1987 publiceerden wij over mifepriston als postcoïtale contraceptiemethode.4 Onlangs werden twee WHO-onderzoeken over postcoïtale contraceptie gepubliceerd. Webb et al. verrichtten een vergelijkend onderzoek met de 2 x 2-methode, danazol en mifepriston.5 Danazol bleek geen effect te sorteren. Mifepriston (600 mg) als postcoïtale contraceptie binnen 72 uur na de onbeschermde coïtus ingenomen gaf een uitstekende bescherming: geen enkele vrouw werd zwanger. De 2 x 2-methode had ook een klinisch effect.

Glasier et al. vergeleken mifepriston en de 2 x 2-methode bij 800 vrouwen.6 Geen van de 402 vrouwen die mifepriston gebruikten, werd zwanger. Vier van de 398 vrouwen die de 2x2-methode gebruikten, werden zwanger. Het verschil tussen de twee methoden was statistisch niet significant. Het aantal zwangerschappen in elke groep was significant lager dan het aantal verwacht volgens de calculaties, gebaseerd op de dag van de cyclus waarop coïtus had plaatsgevonden (p < 0,001). De vrouwen behandeld met mifepriston rapporteerden minder misselijkheid (40 versus 60&percnt;) en braken (3 versus 17&percnt;) op de dag van behandeling. Met mifepriston werd vaker uitstel van de eerstvolgende menstruatie gezien (42 versus 13&percnt;).

Mifepriston is beschikbaar in Frankrijk, het Verenigd Koninkrijk, China en de Scandinavische landen. Helaas werd het registratiedossier in Nederland één week voor de registratie teruggenomen. Nu het duidelijk is geworden dat mifepriston niet alleen als abortuspil en als postcoïtale contraceptie werkt, maar ook bij glaucoom en bij sommige hersentumoren, is spoedige registratie in Nederland heel belangrijk. Tot die tijd kan men met succes postcoïtale contraceptie voorschrijven in de vorm van de 2x2-methode, ten onrechte door Hamerlynck en Mochtar als ‘struisvogelpolitiek’ afgedaan.

De WHO-onderzoeken tonen aan dat de 2 x 2-methode wel degelijk effect heeft en tot nader order de methode is die in Nederland beschikbaar is.56 Als tweede methode kan tot 6 dagen na de onbeschermde coïtus een koperhoudend ‘intrauterine device’ met 100&percnt; kans op succes worden geplaatst, maar juist bij nulligravidae zal ook aan tabletten de voorkeur worden gegeven.

Amsterdam, januari 1993,

Professor Haspels houdt in zijn ingezonden stuk een pleidooi voor de registratie van mifepriston, een antiprogesteron waarover zeer recentelijk in New England Journal of Medicine en in British Medical Journal twee onderzoeken zijn gepubliceerd, die in hoge mate de suggestie wekken dat genoemd antiprogesteron effectief zou zijn als postcoïtaal anticonceptivum.12 In beide onderzoeken ontstond immers na postcoïtale toediening van mifepriston geen enkele zwangerschap. Ten aanzien van dit pleidooi scharen wij ons gaarne aan de zijde van Haspels en vinden het evenzeer onbegrijpelijk dat genoemd middel in Nederland, in tegenstelling tot in de ons omringende landen, nog niet geregistreerd kon worden. Dit onderdeel van het ingezonden stuk houdt echter nauwelijks verband met het in ons artikel gestelde en behoeft derhalve onzerzijds verder geen commentaar.

Haspels bekritiseert echter onze houding en conclusies ten aanzien van de postcoïtale 2 x 2-methode. Zo stelt hij dat Van Santen en Haspels bewezen hebben dat de 2 x 2-methode even effectief is als de 5 x 5-methode.3 Deze (eenzame) publikatie hebben wij bewust in ons artikel niet opgenomen vanwege de geringe ‘power’ van het onderzoek. In de eerste plaats was de totale groep relatief klein: 465 vrouwen verdeeld over twee subgroepen; de literatuur bevat verscheidene onderzoeksgroepen die 5-10 maal zo groot zijn. Bovendien waren 28 vrouwen ‘lost to follow up’. Verder bleek na herbeoordeling en aanpassing van de cyclusduur – de gegevens van slechts 384 vrouwen blijken dan nog te evalueren – en na berekening van de zwangerschapskans (volgens de methode van Dixon et al.)4 het te verwachten aantal zwangerschappen niet meer dan 11 te bedragen voor iedere subgroep. Het werkelijke aantal geobserveerde zwangerschappen bedroeg respectievelijk 1 en 2 voor beide subgroepen, hetgeen uiteraard niet significant verschillend is. Maar op grond hiervan kan niet beweerd worden dat bewezen is dat de 2 x 2-methode even effectief is als de 5 x 5-methode. Hoogstens zou dit onderzoek een bijdrage kunnen betekenen voor een meta-analyse. In de grote meta-analyse van Silvestre et al. wordt overigens op overtuigende wijze aangetoond hoezeer de effectiviteit van de 5 x 5-methode en die van de 2 x 2-methode verschillen.5

De verdere door Haspels aangehaalde, recente onderzoeken bevestigen juist de bijzonder geringe effectiviteit van de 2 x 2-methode.12 Voor het onderzoek van Webb et al. hebben wij dit in het onderschrift op de ingezonden brief van dr.Webb uiteengezet (zie hierna).2 Bij het toedichten van een klinkende effectiviteit aan de 2 x 2-methode (zowel gericht op artsen, via formularia, als gericht op patiënten, via folders) is derhalve sprake van misleiding: de aangegeven effectiviteit van de 2 x 2-methode is beslist niet aangetoond, integendeel.

Manchester, England, December 1992,

I was very interested to read the article by Hamerlynck and Mochtar and I feel I have to respond on various points.

Prediction of risk of pregnancy is difficult, especially when a woman has not kept careful track of her periods, as is usually the case in requests for emergency contraception. The estimate of her last period or cycle length may be incorrect and there can be considerable individual differences in the length of the follicular and luteal phase.1 This leads at best to an educated guess for any individual woman.2 Dixon's prediction tables or risk of pregnancy are however useful when carrying out research and determining effectiveness of a method.3

Hamerlynck and Mochtar accept that using ethinylestradiol 5 mg for five days is effective as postcoital contraception. Van Santen and Haspels showed the Yuzpe regime (100 µg ethinylestradiol and 500 µg levonorgestrel repeated after 12 hours) was as effective and as the dose and therefore side effects were much less, the Yuzpe regime has become the accepted method of postcoital contraception in the UK.4

Stating that a postcoital method has a gross failure rate of 3&percnt; has never meant it is 97&percnt; effective, although in some studies it is difficult to determine how many pregnancies would have been expected and therefore what the true effectiveness is. A recent publication showed the Yuzpe regime to have a clinical effect.5 In this study the Yuzpe regime was compared with 600 mg of danazol repeated after 12 hours and 600 mg mifepristone stat. Of the 616 women recruited only 4.4&percnt; was lost to follow up. The crude failure rate was higher for danazol, 4.7&percnt; (95&percnt; confidence intervals (CI) 2.2-8.7), than for the Yuzpe regime, 2.6&percnt; (95&percnt; CI 0.9-6.0). To show the real effectiveness the standardised ratio (number of observed pregnancies divided by the number of expected pregnancies) was calculated. This was 0.443 (95&percnt; CI 0.144-1.030) for the Yuzpe regime, showing a clinical effect and 0.767 (95&percnt; CI 0.351-1.460) for danazol. Although danazol was chosen because of hopeful results published by Zuliani,6 any biological effect with the dosage used was felt to be of such a small order that that arm of the study was stopped as statistical proof of any effect would require an unacceptably high number of observed pregnancies. One could argue therefore that inadvertently a trial against placebo has been done. It therefore follows that there can be no justification to compare the Yuzpe regime against a known placebo.

The above study and a similar study in Edinburgh showed no failures in nearly 600 women receiving mifepristone 600 mg stat dose.57 Although there are problems with delayed bleeding with this regime and further studies are required, it augurs very positively for the future of postcoital contraception.

Currently available methods of oral postcoital contraception have an effect but do fail. An intrauterine device (IUD) has a minimal failure rate, so far only one clearly recorded failure,8 and its use should be more widely considered even in women in whom an IUD would not be the preferred method long term. More effective methods of postcoital contraception are always welcome but let us look forward to newer regimes rather to reproofing what has already been shown and in consequence causing unwanted pregnancies.