Het diagnostisch beleid bij vermoeden van longembolie: resultaten van een enquête onder Nederlandse internisten en longartsen

Oegstgeest, februari 1992,

Van Beek et al. stellen in hun belangwekkende verslag dat de kans op een ernstige bloedingscomplicatie – dood, ziekenhuisopneming of bloedtransfusie – bij antistollingsbehandeling 5-15% bedraagt, volgens getallen afkomstig uit een Canadees overzichtsartikel (1992;319-23). 1 Hoewel de titel van dat artikel anders suggereert,1 zijn er ook gegevens in te vinden over de gevaren van antistollingsbehandeling toegepast in het ziekenhuis en gedurende de 3-6 maanden na ontslag uit het ziekenhuis: bij geen van de 2000 patiënten (3 onderzoeken) die wegens een hartinfarct uitsluitend in het ziekenhuis en relatief weinig intensief anticoagulantia kregen (gestandaardiseerde protrombinetijd (INR) 1,8 tot zeker 3,0, en niet zoals opgegeven 2,5), ontstond een ernstige bloeding, hoewel niet uitgesloten kon worden dat bij 5 patiënten bij wie de behandeling wegens bloedingscomplicatie werd gestopt, bloedtransfusie nodig was. In scherp contrast hiermee werd bij een kleine 300 patiënten die na ontslag nog enkele maanden met de gebruikelijke intensiteit zijn behandeld (patiënten met weefselklepprothese of met veneuze trombo-embolie; 5 onderzoeken; INR 2,0-4,5), een totale incidentie van bijna 30% gevonden. Twee andere onderzoeken met minder intensieve anticoagulatie (INR 2,0-2,5) lieten een incidentie van ‘slechts’ 5% zien. Deze schattingen zijn zeer onnauwkeurig, niet alleen omdat de totale observatietijd (risicojaren) niet veel langer dan 100 jaar was, maar ook omdat de onderzoeken goeddeels met onvoldoende gestandaardiseerde protrombinetijdbepalingen werden gecontroleerd.

De gewraakte publikatie bevat echter ook cijfers over de gevaren van antistollingsbehandeling onder supervisie van Nederlandse trombosediensten: bij niet naar leeftijd geselecteerde patiënten met een hartinfarct was de incidentie 0,2%, berekend over 278 risicojaren (2 onderzoeken; INR 1,9-5,0). Bij ouderen was de incidentie 2,6%, berekend over 685 risicojaren (‘60-plus-studie’; INR 2,7-4,7, en niet 2,0-2,5, zoals de auteurs vermelden). Hierbij betrof het geen dodelijke extracraniële bloedingen maar wel 6 dodelijke hersenbloedingen (0,9%). De lezer dient zich echter te realiseren dat orale anticoagulatie bij 60-plussers dodelijke en invalidiserende herseninfarcten voorkomt, wat het risico van dodelijke hersenbloedingen ruimschoots compenseert.2 Bij patiënten jonger dan 50 jaar komt hersenbloeding t.g.v. orale anticoagulatie praktisch niet voor.3

Tussentijdse rapporten over de resultaten van een te onzent lopend onderzoek naar de secundaire preventie van hartinfarct, waarbij thans reeds vele duizenden risicojaren zijn verstreken (het zgn. ASPECT onderzoek; INR 2,8-4,8), bevestigt de voor Nederland gebruikelijke lage incidentie van ernstige bloedingscomplicaties volledig.

Van Beek et al. blijken dus op grond van informatie uit het buitenland, waar men met de controle van de therapeutische kwaliteit van orale anticoagulatie ver achterloopt bij Nederland, het bloedingsrisico van een dergelijke behandeling ernstig te hebben overschat. De oude stelregel ‘Vermoeden van longembolie wettigt anticoagulatie’ blijft gelden, te meer daar inmiddels is gebleken dat minder intensieve anticoagulatie (2,5-3,5 INR = ca. 7-12% Thrombotest) bij het overgrote deel der patiënten afdoende beschermt tegen veneuze trombose en longembolie.4 Dit geldt zeker voor de behandeling in de periode na ontslag uit het ziekenhuis.4

Amsterdam, maart 1992,

Wij danken collega Loeliger voor zijn schrijven. Naar onze mening echter, worden in zijn opmerkingen drie zaken verward. Deze zijn: de aanvang van anticoagulante behandeling bij vermoeden van longembolie; de in onze enquête geconstateerde overbehandeling en de kwaliteit van de Nederlandse trombosediensten-en de incidentie van bloedingen in vergelijking met de Noordamerikaanse literatuurgegevens.

Ten aanzien van het eerste punt stellen wij ons op het standpunt, dat bij een redelijk vermoeden van longembolie in afwachting van de resultaten van het diagnostisch onderzoek een aanvang van de behandeling met intraveneuze heparine gerechtvaardigd is. Wij verschillen daarover niet van mening met de schrijver. De belangrijkste waarschuwing op basis van de resultaten van de enquête is echter dat zeer frequent in Nederland de behandeling wordt gecontinueerd ondanks de bevindingen van het onderzoek.

Deze initiële behandeling moet dan ook worden gescheiden van het genoemde tweede punt. Immers, de resultaten van de enquête tonen dat 87% van alle patiënten bij wie op klinische gronden een longembolie vermoed wordt langdurig wordt behandeld met anticoagulantia, terwijl verschillende onderzoekingen hebben aangegeven dat slechts een derde deel van deze patiënten werkelijk longembolie heeft; een situatie van ongewenste overbehandeling naar onze mening.

Het derde punt betreft de ware incidentie van ernstige bloedingen ten gevolge van langdurige antistollingsbehandeling, die wij op basis van literatuurgegevens stelden op 5-15 per 100 behandelingsjaren. Ondanks de ongetwijfeld betere organisatie van de controle van orale anticoagulantia zijn naar onze informatie de gegevens over de incidentie van bloedingen in Nederland niet echt verschillend. Recente Leidse onderzoekingen bij patiënten met longembolie tonen een risico van ernstige bloedingen van 6,8 per 100 behandelingsjaren. Gegevens van geselecteerde patiënten met ander aandoeningen dienen niet hiermee te worden vergeleken.

Wij handhaven derhalve onze stelling dat zorgvuldige diagnostiek de onnodige en aanzienlijke risico's van antistollingsbehandeling kan voorkomen.

Oegstgeest, mei 1992,

Onder verwijzing naar ‘recente Leidse onderzoekingen bij patiënten met longembolie’ waarbij ‘een risico van ernstige bloedingen van 6,8 per 100 behandelingsjaren’ zou zijn gevonden, suggereren Van Beek en Büller dat de kans op ernstige bloedingscomplicaties tijdens orale antistollingstherapie in Nederland even groot is als elders (1992;760). Het getal 6,8 valt inderdaad binnen de door hen als algemeengeldig aangegeven grenzen van 5-15%. Maar het is afkomstig van een retrospectie onderzoek bij de Leidse trombosedienst door collega Van der Meer, directeur van deze dienst. Het werd ter beschikking gesteld van de consensusgroep Longembolie in het vertrouwen dat het niet zonder ruggespraak openbaar zou worden gemaakt. Nu dit onverwachts toch is geschied, lijkt het juist een toelichting te geven, uiteraard in overleg met Van der Meer.

In 1988 werden bij 192 patiënten met als hoofdindicatie longembolie en een gezamenlijke behandelingsduur van 143 jaar 10 ernstige bloedingscomplicaties (aanleiding gevend tot ziekenhuisopname, bloedtransfusie en (of) dood) geconstateerd, waaruit de incidentie van 6,8% is berekend. De ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval (3,3-12,1) ligt duidelijk hoger dan de schatting die ik in mijn brief heb gemaakt ten aanzien van het bloedingsgevaar bij Nederlandse trombosediensten. De bovengrens valt midden in het door Van Beek en Büller genoemde gebied van 5-15%. Doch hoe groot is het risico in werkelijkheid? Ongetwijfeld is het sterk afhankelijk van de intensiteit en stabiliteit van anticoagulatie, van de aanwezigheid van contra-indicaties, van patiëntentrouw et cetera; en bij de dreiging van een levensgevaarlijke longembolie zal de behandelend arts minder rekening houden met contra-indicaties. Bij 6 van de 10 patiënten hebben dan ook één of meerdere belangrijke contra-indicaties bestaan, namelijk ernstige hypertensie (1x), hersenbloeding of maag-darmulcus in de anamnese (beide 2x), leeftijd boven de 80 jaar (3x) en lupus erythematodes disseminatus (SLE) (1x); contra-indicaties die bij de opzet van prospectieve onderzoeken in de regel reden zijn tot uitsluiting van de patiënt. De schatting van 5-15%, gebaseerd op gegevens van een Canadees overzichtsartikel dat voornamelijk prospectieve onderzoeken heeft geanalyseerd,1 is dus zeker geflatteerd. Een nauwkeuriger schatting van het gevaar in de dagelijkse praktijk zal uit het onderzoek van Van der Meer resulteren. Reeds nu kan worden gezegd dat het totale risico bij de vele duizenden patiënten onder controle van de Leidse dienst ongeselecteerd omstreeks 2,5% ligt. Een incidentie van 3,6% (95%-betrouwbaarheidsinterval 2,0-5,7) is gevonden bij 273 patiënten die gedurende de 442 observatiejaren uitzonderlijk intensief (doelwaarde van de gestandaardiseerde protrombinetijd (INR) 4,0) en vrijwel zonder consideratie van contra-indicaties werden behandeld met anticoagulantia.2

Het geheel overziend lijkt mij de conclusie gerechtvaardigd dat het gewraakte getal van 6,8% heuristische waarde heeft gekregen: het risico van ernstige bloedingscomplicaties bij orale anticoagulatie blijkt in de praktijk groter te zijn dan op grond van prospectief onderzoek zou worden verwacht, voor een groot deel als gevolg van behandeling van patiënten met contra-indicaties. Het risico is in Nederland echter aanzienlijk kleiner dan in landen waar zonder afdoende kwaliteitscontrole en standaardisering van de protrombinetijd anticoagulatie wordt toegepast.

Amsterdam, mei 1992,

Wij danken collega Loeliger voor de opmerkingen die naar aanleiding van ons artikel zijn ontstaan. Wij betreuren het misverstand over de openbaarheid van de Leidse onderzoeksgegevens van collega Van der Meer. Wij waren echter van mening dat deze gegevens reeds openbaar waren gemaakt en hebben ze derhalve genoemd in onze laatste brief, niet in de laatste plaats omdat de geconstateerde incidentie van bloedingen bij behandeling met orale anticoagulantia van longembolieën van 6,8% zeer relevant is in het kader van de discussie.

Collega Loeliger wijst erop dat hierbij een aanzienlijk aantal patiënten contra-indicaties heeft voor behandeling met orale anticoagulantia. Het probleem is echter, dat de behandelend arts geen keus heeft. Immers, niet behandelde longembolieën geven een sterfte van ongeveer 30%.

Het feit dat wij aan een overzichtsartikel hebben gerefereerd waarin meest Noordamerikaanse onderzoeken worden behandeld is hierbij niet direct van belang. Zeker is het zo, dat de Nederlandse trombosediensten een betere dosering bewerkstelligen. Desalniettemin blijkt dat de patiënten die longembolieën doormaken of bij wie deze worden vermoed een duidelijk verhoogd risico hebben wat betreft het ontstaan van bloedingscomplicaties ten gevolge van anticoagulantia en dat dit niet veel afwijkt van de Noordamerikaanse gegevens. Dit versterkt alleen maar de noodzaak om patiënten in deze groep niet onnodig aan deze risico's bloot te stellen.

Over andere indicaties en risico's hebben wij ons nooit uitgelaten, daar die in het kader van ons artikel niet van belang waren. Wij handhaven derhalve ons standpunt dat adequate diagnostiek bij vermoeden van longembolie noodzakelijk is. Het is onvoldoende om bij twijfel de patiënt maar met orale anticoagulantia naar huis te sturen.