Een grote retrospectieve cohortstudie van Currie et al., recent gepubliceerd in de Lancet, suggereerde dat een HbA1c van 7,5% optimaal zou zijn bij de behandeling van type-2-diabetes mellitus; dit is dus hoger dan de huidige richtlijn van 7,0%.1 Dit voorstel voor een hogere streefwaarde is gebaseerd op een waargenomen verband tussen de bereikte HbA1c-waarde en de mortaliteit, dat verliep volgens een zogenaamde u-vormige curve. Lage (< 7%) en hoge (> 10%) gemiddelde HbA1c-waarden zouden zijn geassocieerd met hogere totale mortaliteit en meer cardiovasculaire complicaties. De optimale HbA1c-waarde zou liggen rond de 7,5%. In het begeleidende editorial wordt gesteld dat hypoglykemieën verantwoordelijk zijn voor de waargenomen oversterfte bij een laag HbA1c.2
Deze studie toont ons inziens het gevaar van overinterpretatie van epidemiologische data. Immers, de resultaten van dit epidemiologische onderzoek worden niet bevestigd door een aantal goed uitgevoerde prospectieve interventiestudies…
Artikelinformatie
HbA1c: houd vast aan de streefwaarde van 7%
Wij hebben moeite met het pleidooi dat collega Soeters et al. (NTVG 2010,154:1132) houden voor het handhaven van de HbA1c streefwaarde van <7%. Zij waarschuwen voor overinterpretatie van een recente epidemiologische cohortstudie (Lancet 2010;375:481) dat een optimaal HbA1c van rondom 7.5% vond. Wij vinden namelijk dat zij zich ook kritisch hadden moeten opstellen met betrekking tot de gegevens verkregen uit recente grote randomized controlled trials.
Terecht stellen de auteurs dat het doel van bloedglucoseverlagende therapie de vermindering van het risico op micro- en macrovasculaire complicaties is. Maar welke studie biedt nu voor dat laatste een harde onderbouwing? In de alom geroemde UKPDS daalde het HbA1c in het 1e jaar naar 6% en toonde daarna alleen maar een stijgende lijn en bleef gedurende de helft van de studieperiode boven de 7%. In de grote ADVANCE, ACCORD en VADT studies lukte het dan om het HbA1c in de intensief behandelde groepen beneden de 7% te houden, deze waren respectievelijk 6.4, 6.5 en 6.9% versus 7.3, 7.5 en 8.4% in de controlegroepen. Echter in deze studies werd niet uniform een reductie van macro-vasculaire eindpunten gevonden en in geen van deze studies werd een effect op cardiovasculaire mortaliteit aangetoond. Dus wat is nu toch de reden dat er steeds maar weer een pleidooi gehouden wordt om een HbA1c van <7% na te streven?
In Groningen heeft maar 61% van de in de 1e-lijns behandelde diabetespatiënten een HbA1c <7% en de grote meerderheid van de met insuline behandelde diabetespatiënten een HbA1c-waarde >7% (NTvG 2010:154:775). De prestatie indicatoren van de Nederlandse Ziekenhuizen meldden HbA1c-waarden tussen de 7.7 en 8.2% (www.ziekenhuizentransparant.nl en www.nvz-ziekenhuizen.nl). Dus onze vraag aan de auteurs is of zij kunnen aanwijzen waar en hoe de door hun gewenste lage Hb1Ac streefwaarden van <7% gehaald worden? Nuance is geboden bij een pleidooi voor het nastreven van onhaalbare doelen bij een grote groep diabetespatiënten. Enthousiaste overbehandeling strookt ook niet met de belofte te handelen volgens het "Primum non nocere" principe (NTvG 1986:130:809), een uitspraak die zeer behulpzaam kan zijn bij het
vaststellen van HbAa1c-streefwaarden bij individuele diabetespatiënten.
dr. K. Hoogenberg, internist-endocrinoloog Martini Ziekenhuis
dr. ir. J.J.A. de Beer, voedingsepidemioloog en richtlijnmethodoloog CBO
HbA1c 7%
Met veel belangstelling hebben wij uw reactie op ons commentaar “HbA1c: houd vast aan de streefwaarde van 7%” (NTVG 2010,154:1132) gelezen. Inderdaad toont de UKPDS een positief behandelingseffect van intensieve regulatie, ook al lag het HbA1c in de intensief behandelde groep alleen in het eerste deel van behandelingsperiode onder 7%. Dit neemt niet weg, dat gedurende de hele studie gestreefd werd naar een waarde onder de 7%. De UKPDS studie includeerde recent gediagnosticeerde diabeten. In de VADT, ADVANCE en ACCORD studies hadden patiënten bij randomisatie al een gemiddelde diabetesduur van respectievelijk 11, 8 en 10 jaar. Subanalyses met name uit de laatste twee studies tonen dat patiënten zonder preexistente macrovasculaire schade minder vaak een niet fataal eindpunt bereikten na intensieve behandeling. Kennelijk is het gunstig om te streven naar een laag HbA1c vanaf de diagnose en in ieder geval vóórdat macrovasculaire schade ontstaat. Uw tweede punt is dat het niet altijd lukt om een HbA1c van 7% te halen. Dat geldt voor Groningen en dat geldt ook voor Amsterdam. Echter, de HbA1c streefwaarde moet niet bepaald worden door het verwachte resultaat; dat zou een zwaktebod zijn. Inderdaad laat de ACCORD studie in de intensieve groep verhoogde mortaliteit zien. Dit steunt de gedachte dat het HbA1c niet koste wat kost onder de 7% moet worden gebracht. De omstandigheden en eigenschappen van de individuele patiënt bepalen in belangrijke mate het succes van de therapie. Maarten R. Soeters
Joost B. Hoekstra
J.H. (Hans) de Vries
Academisch Medisch Centrum, afd. Inwendige Geneeskunde, Amsterdam. Literatuur
Holman RR et al, N Engl J Med 2008;359:1577-89
Duckworth W et al, N Engl J Med 2009;360:129-39
Gerstein HC et al, N Engl J Med 2008;358:2545-59
Patel A et al, N Engl J Med. 2008;358:2560-72
Streefwaarde HBA1C en diabetesduur
Maarten Soesters en collega’s zien naar mijn mening een belangrijk punt in de discussie naar HbA1c-streefwaarden over het hoofd, te weten de factor diabetesduur. In de UKPDS is voldoende aangetoond dat strictere glycemische regulatie gunstige effecten heeft op macrovasculaire complicaties bij nieuwe type-2-diabeten (1). Deze resultaten werden niet bevestigd door 3 gerandomiseerde studies bij patiënten met langer bestaande diabetes en meer macrovasculaire complicaties ten tijde van starten van de studies (2-4). De Amerikaanse diabetesassociatie (ADA) heeft door gebrek aan overtuigend bewijs en zelfs mogelijke schadelijke effecten een terughoudende aanbeveling (klasse-2b-aanbeveling, level A) gedaan voor stricte glycemische regulatie voor cardiovasculaire redenen (‘usefulness and efficacy are less well established by evidence or opinion, with data derived from multiple randomized clinical trials or meta-analyses’) (5). De studie besproken door Soesters recent gepubliceerd in The Lancet (6) sluit redelijk aan bij resultaten van de 3 interventiestudies naar stricte glycemische regulatie bij patienten met al langer bestaande diabetes. The Lancet studie onderzocht retrospectief of behandelingintensificatie gepaard ging met meer of minder risico op mortaliteit bij patiënten met al langer bestaande diabetes. Bij HbA1c-waarden onder de 7,5% werd een verhoogde sterfte gezien bij patiënten bij wie insuline werd toegevoegd aan het behandelregime. Voor tabletgebruikers lag deze grens op 7% (toevoeging van SU aan metformine). Het verschil tussen de 3 interventiestudies en de retrospectieve studie uit The Lancet vergeleken met de UKPDS is onder andere de diabetesduur. Bij nieuwe diabeten is een strikte regulatie gunstig, bij patiënten met langer bestaande diabetes en meer macrovasculaire complicaties is het voordeel van een HbA1c onder de 7 helemaal niet duidelijk. Ik denk dat we eerst moeten stellen dat resultaten uit de genoemde 4 interventiestudies niet zomaar op 1 hoop kunnen worden gegooid aangezien de inclusiecriteria sterk verschilden per studie. Ik begrijp niet dat een aanbeveling wordt gedaan om bij alle diabeten, onafhankelijk van diabetesduur, te streven naar een HbA1c onder de 7% terwijl er nu 1 grote retrospectieve studie is die aanwijzingen geeft voor oversterfte bij een HbA1c onder de 7% en drie interventiestudies die geen mortaliteitsvoordeel laten zien van intensieve behandeling bij patiënten met langere diabetesduur. Voor het stellen van een HbA1c-streefwaarde moet naar mijn mening diabetesduur en het al dan niet gebruiken van insulines mee worden genomen in de afwegingen.
Gijs Landman
1. Holman RR et al., N Engl J Med. 2008;359:1577-89
2. Patel A et al., N Engl J Med. 2008;358:2560-72
3. Duckworth W et al., N Engl J Med. 2009;360:129-39
4. Gerstein HC et al., N Engl J Med. 2008;358:2545-59
5. Skyler JS et al., Circulation. 2009;119:351-57
6. Currie CJ et al., Lancet. 2010;375:481-9
HbA1c, antwoord auteurs
De aanbeveling van de ADA wordt ingegeven door de resultaten van de ACCORD studie. Wij hebben deze studie eerder becommentarieerd (1). Nu hypoglycemie als oorzaak van de oversterfte onwaarschijnlijk is gemaakt (2) lijkt medicatie een steeds aannemelijker oorzaak van de oversterfte in de intensief behandelde groep: soms werden vijf verschillende antihyperglycemische medicamenten 'gestapeld' in deze studie!
Deze "polyfarmacie" vermindert de toepasbaarheid van de studieresultaten in de Nederlandse situatie. Vergelijkbare bezwaren kunnen aangevoerd worden met betrekking tot de VADT (3). De Advance studie liet wel degelijk enige winst zien op microvasculaire renale eindpunten in de intensief behandelde groep (4). De UKPDS toont het belang van vroege strikte behandeling (5).
Op het gevaar af in herhaling te vervallen, bevelen wij aan te blijven streven naar een HbA1c onder de 7%. In individuele gevallen (langdurig slecht gereguleerde diabetes en doorgemaakt myocardinfarct) kan het inderdaad verstandig zijn de streefwaarde aan te passen, zoals wij al aangaven in het oorspronkelijke commentaar en de reactie op Collegae Hoogenberg en de Beer.
Maarten R. Soeters
Joost B. Hoekstra
J.H. (Hans) de Vries
Academisch Medisch Centrum, afd. Inwendige Geneeskunde, Amsterdam.
Literatuur
(1) Holleman F et al, NTVG, 2008;152:2381-4
(2) Bonds DE et al, BMJ 2010;340:b4909
(3) Duckworth W et al, N Engl J Med, 2009;360(2):129-39
(4) The ADVANCE Collaborative GroupN Engl J Med, 2008;358(24):2560-72
(5) Holman RR et al, N Engl J Med 2008;359:1577-89