Halothaan en hepatitis

Rijswijk, maart 1987,

Met belangstelling nam ik kennis van het artikel van collega Booij (1987;267-9). In dit verband lijkt het mij nuttig mijn eigen ervaring mede te delen.

Jaren geleden werden we in ons ziekenhuis geconfronteerd met het frequent voorkomen van een ernstige vorm van hepatitis bij operatiepatiënten, meermaals zelfs met dodelijke afloop door levernecrose. Bij de analyse bleek steeds, dat deze patiënten kort achter elkaar, d.w.z. binnen 10 dagen, 2 operaties onder narcose hadden ondergaan waarbij steeds ook halothaan was gebruikt. Enkele voorbeelden: eerst curettage en in aansluiting daaraan nog een gynecologische operatie; varicosisoperatie aan het ene been en een week later aan het andere been; cholecystectomie, bij toeval wordt een coloncarcinoom gevonden, dat 10 dagen later wordt gereseceerd, etc. Ook toen heftige discussies tussen anesthesist, internist en chirurg, uiteindelijk resulterend in een verbod tot gebruik van halothaan bij een tweede operatie. Vanaf dat moment hebben zich geen gevallen van halothaan-icterus meer voorgedaan! Wij hadden de stellige indruk dat er sprake moest zijn van een sensibilisatie voor halothaan bij de eerste ingreep met als gevolg een foudroyante icterus na de tweede ingreep. Stelling 4: ‘Halothaan mag in korte tijd meerdere malen achtereen worden gebruikt’, lijkt mij dan ook onjuist en gevaarlijk.

Amsterdam, maart 1987,

Collega Bonnet dank ik hartelijk voor zijn reactie. De door hem gemelde gevallen zijn uitermate interessant en nopen tot een nadere analyse. Ik zou het bijzonder op prijs stellen nadere gegevens betreffende deze patiënten (en van de niet-beschreven gevallen) te ontvangen. Volgens de internationale literatuur is de incidentie 1 op 30 à 35.000 operaties. Dat wil zeggen dat in Nederland (1,2 miljoen operaties) maximaal 40 gevallen per jaar voorkomen indien alle patiënten halothaan zouden krijgen toegediend. Het lijkt mij daarom welhaast onmogelijk dat de door collega Bonnet gemelde gevallen op halothaan berusten. Analyse is juist daarom van grote waarde. Indien dan blijkt dat halothaan inderdaad de oorzaak is van de door hem beschreven gevallen, dan ben ik van harte bereid mijn stellingname te herzien.

Mogelijk is er sprake geweest van een coïncidentie van andere vormen van hepatitis die zijn geëxacerbeerd door toepassing van halothaan. Uiteraard ben ik gaarne bereid een bijdrage aan deze analyse te leveren.

Rijswijk, april 1987,

De reden voor de emotioneel beladen discussie rond ‘halothaanhepatitis’ ligt gedeeltelijk in de hoog oplopende meningsverschillen, zoals deze in de zestiger jaren tussen internisten en anesthesisten bestonden over het al dan niet vóórkomen van deze bijwerking. Ook het feit dat het jonge patiënten kan betreffen, die na narcose tijdens betrekkelijk onschuldige ingrepen aan de gevolgen van uitgebreide levercelnecrose overlijden, zal ongetwijfeld tot de emoties bijdragen. Toch lijkt het probleem – ook zonder de bijkomende emoties – van belang. Uit een recente publikatie blijkt dat 9% van alle gevallen van fulminante hepatitis, die tussen 1974 en 1982 in de Mayo Clinic gediagnostiseerd werden, aan halothaan kon worden toegeschreven.1Professor Booij zegt in zijn artikel dat halothaan in korte tijd meermalen achtereen gebruikt mag worden, tenzij daarbij eerder leverfunctiestoornissen zijn opgetreden (1987;267-9). Blijkens zijn inleiding zou dit betekenen dat 20% dan niet voor herhaalde halothaan-anesthesie in aanmerking zou komen. Het probleem blijkt echter dat de serumwaarden van de leverenzymen vaak wel vóór maar niet altijd na operatie bepaald worden, in welk geval men alleen op de hoogte is van een eerdere reactie wanneer deze tot symptomen heeft geleid. Een recente melding aan het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen betreffende een vrouw, die wegens een proefcurettage en hysterectomie in een periode van 5 weken tweemaal met halothaan onder narcose werd gebracht, illustreert dit. Bepaling van leverenzymen in het serum voor de curettage toonde normale waarden. De bepaling werd na curettage echter niet herhaald. Na hysterectomie, 5 weken later, ontstond leverbeschadiging en overleed de patiënt aan de gevolgen van uitgebreide levercelnecrose. Andere oorzaken van leverbeschadiging werden bij haar zoveel mogelijk uitgesloten. Ik realiseer mij dat dit slechts een voorbeeld is. Bovendien bestaan er – voorzover mij bekend – geen gegevens over het percentage operaties waarbij na operatie leverenzymbepalingen worden gedaan. Met name na relatief eenvoudige ingrepen lijkt dit echter niet routinematig te gebeuren. Uit de literatuur blijkt dat halothaanhepatitis vooral na herhaalde toediening binnen korte tijd optreedt,23 en dat in die gevallen de eerste anesthesie relatief vaak gevolgd wordt door koorts, die van andere postoperatieve oorzaken van temperatuurverhoging te onderscheiden zou zijn doordat de laatste sneller na operatie optreedt.2 Men zal zich dus dienen af te vragen of het wellicht verstandiger is om bij – in korte tijd herhaalde – narcosen van anestheticum te wisselen. Ofwel – wanneer men toch meerdere malen halothaan zou willen gebruiken – zouden koorts, eosinofilie of leverenzymstijgingen na een voorafgaande narcose een contra-indicatie voor herhaald gebruik kunnen zijn. Men zou deze bepalingen dan wel routinematig na operatie moeten verrichten. Een consensus op dit gebied lijkt nuttig.

Amsterdam, april 1987,

De reactie van collega Stricker op mijn artikel heb ik met belangstelling gelezen. Op een aantal punten ben ik het volledig met hem eens. De incidentie van halothaanhepatitis is echter uitzonderlijk laag ten opzichte van andere oorzaken van hepatitis, maar ook ten opzichte van andere complicaties in de anesthesie. Het grote aantal anesthesieën dat met halothaan in de gehele wereld wordt gegeven en de vaak korte intervallen tussen opeenvolgende anesthesieën, zonder dat er complicaties optreden, zijn een rechtvaardiging voor hetgeen ik met betrekking tot herhaalde toediening van halothaan heb gesteld. Uiteraard is elk patiënt die wij aan een halothaanhepatitis verliezen, één te veel, maar dit is niet verschillend van welke andere complicatie, veroorzaakt door medisch handelen, dan ook. Wij moeten ons daarnaast goed realiseren dat ook andere anesthesietechnieken gepaard kunnen gaan met ernstige complicaties. Het feit dat met digoxine regelmatig intoxicaties voorkomen, zeker in combinatie met diuretica, heeft nimmer geleid tot stoppen van het gebruik van digoxine. Ook aminofylline in combinatie met de diverse bronchodilatatoire stoffen bij CARA is hiermee vergelijkbaar. Vele andere farmaca hebben een geringe therapeutische breedte en worden herhaaldelijk toegediend.

Ik ben er mij van bewust dat de gevolgen van halothaanhepatitis veelal ernstiger zijn, doch de frequentie is vele malen lager dan die van complicaties van andere farmaca. In dit opzicht blijft halothaan kennelijk in de emotionele sfeer omdat het niet om een therapeutisch farmacon gaat.