Gunstig beloop bij een onbekende primaire tumor

Inleiding

In de periode 2000-2012 is in Nederland de incidentie van patiënten met een onbekende primaire tumor (OPT) afgenomen van 14 naar 7 per 100.000 persoonsjaren.1 Niettemin is een OPT een tumor met een zeer ongunstige prognose.1 In de landelijke richtlijn ‘Primaire tumor onbekend’ wordt een onderscheid gemaakt tussen ‘behandelbare’ en ‘niet-behandelbare’ subgroepen.2 Tot de eerste subgroep behoren patiënten bij wie een uitspraak gedaan kan worden over de lokalisatie van de primaire tumor; deze patiënten worden behandeld volgens de richtlijnen die gelden voor de betreffende primaire tumor en zij hebben een veel betere prognose.3-5 In dit artikel beschrijven wij de casus van een patiënt met een ‘niet-behandelbare’ OPT bij wie het beloop toch gunstig was.

Ziektegeschiedenis

Patiënte, een 61-jarige vrouw met een blanco voorgeschiedenis, bezocht de mammapoli vanwege een snelgroeiende zwelling in de oksel sinds enkele weken. De zwelling was steeds pijnlijker geworden. Omdat de chirurg na palpatie van de oksel een lymfekliermetastase vermoedde, werd direct echografisch onderzoek van de oksel verricht. Daarbij werden meerdere pathologisch vergrote lymfeklieren gezien. Vervolgens toonde cytologisch onderzoek van het punctaat cellen die pasten bij een niet-kleincellig carcinoom. In het kader van aanvullende diagnostiek naar een mammacarcinoom met lymfekliermetastasen in de oksel werden een lymfeklierbiopsie, mammografie en PET-CT-onderzoek ingepland. Ook werd patiënte verwezen naar de internist-oncoloog.

De internist-oncoloog vond bij uitgebreide anamnese en lichamelijk onderzoek geen nieuwe aanknopingspunten. Patiënte verkeerde in een goede fysieke conditie; zij had een ‘performance status’ van 0 (‘normale activiteit’). Het laboratoriumonderzoek liet behoudens een verhoogde LDH-concentratie van 507 U/l (referentiewaarde: < 247) geen afwijkingen zien. Het mammogram was niet-afwijkend. Op de PET-CT-scan waren de bekende lymfekliermetastasen in de rechter oksel zichtbaar, evenals meerdere peritoneale afwijkingen die verdacht waren voor metastasen (figuur). Er werd geen afwijking gevonden die bij een primaire tumor paste. Histopathologisch onderzoek van het lymfeklierbiopt uit de oksel toonde een niet-kleincellig carcinoom met veel necrose; immunohistologisch onderzoek gaf geen aanvullende informatie over de mogelijke primaire tumor.

Figuur

Onbekende primaire tumor

Derhalve was er sprake van een slechtgedifferentieerde, maligne OPT. Omdat patiënte niet behoorde tot een behandelbare subgroep (tabel), kwam zij in aanmerking voor deelname aan de OPT-studie,6 die op dat moment in ons ziekenhuis gaande was. Deelnemers aan deze studie werden gerandomiseerd tussen behandeling conform de primaire tumor die uit de moleculaire test van het biopt kwam en standaardbehandeling met cisplatinum en gemcitabine. Patiënte lootte voor de moleculaire test. Omdat de uitslag van die test pas na 2 weken verwacht zou worden en omdat de lymfekliermetastasen in de oksel verder in grootte toenamen, werd besloten om de oksel palliatief te bestralen. De moleculaire test wees met 96% zekerheid uit dat de primaire tumor een melanoom was.

Tabel

Behandelbare subgroepen van patiënten met een onbekende primaire tumor

Hierop werd patiënte verwezen naar ons melanoomcentrum. De histopathologische beelden werden gereviseerd, maar ondanks de uitkomst van de moleculaire test konden wij geen melanoom aantonen. Wij behandelden patiënte met ipilimumab, een monoklonaal antilichaam dat bij patiënten met gemetastaseerd melanoom effectief is gebleken, met een goede partiële respons op de bekende lymfekliermetastasen en een complete respons op de peritoneale metastasen en op de nieuw gevormde lymfekliermetastasen. Een half jaar nadat met de immunotherapie was gestopt was alleen nog tumoractiviteit zichtbaar in de bekende lymfeklieren in de oksel, en daarom werden deze alsnog gereseceerd.

Op dit moment, 4 jaar nadat de diagnose was gesteld, is patiënte tumorvrij en verkeert zij nog steeds in een goede fysieke conditie.

Beschouwing

We spreken van een ‘OPT’ wanneer bij een patiënt op grond van histopathologisch onderzoek metastasen zijn vastgesteld, maar geen primaire tumor wordt gevonden. In de afgelopen 20 jaar is de incidentie van patiënten met een OPT als gevolg van verbeterde diagnostische mogelijkheden afgenomen, ook onder oudere patiënten.1 Maar er is geen eenduidig advies over welk type onderzoek gedaan moet worden. Het probleem bij een OPT is dat het op voorhand niet duidelijk is of er wel of geen primaire tumor gevonden zal worden, waardoor bij patiënten vaak een wildgroei aan onderzoeken wordt verricht. Omdat metastasen overal in het lichaam kunnen voorkomen, kan een patiënt met een OPT zich in eerste instantie bij verschillende specialisten melden, zoals de huisarts, kno-arts, chirurg, longarts en internist.

Het is van belang dat alleen naar de primaire tumor wordt gezocht wanneer dat therapeutische consequenties heeft, op voorwaarde dat de patiënt in een goede fysieke conditie verkeert én de primaire tumor waarnaar men op zoek is effectief behandeld kan worden. Dit is de reden waarom bij patiënten met een OPT al in een vroeg stadium PET-CT-onderzoek wordt verricht. Verder is het van belang om patiënten uit de behandelbare subgroepen als zodanig te herkennen en te behandelen. Onze patiënte leek in eerste instantie tot een van die groepen te behoren, maar vanwege de peritoneale metastasen behoorde zij hier niet toe.

Er is geen goede verklaring voor het klinische gedrag van OPT’s.7 Mogelijk gaat het bij OPT’s om een grote vergaarbak van verschillende tumoren die een vergelijkbaar klinisch gedrag vertonen of om ‘slapende’ primaire tumoren.

Toekomst

De toekomstige resultaten van klinische studies, zoals de Europese GEFCAPI04-studie en de Nederlandse CPCT-studie, zullen bijdragen aan beter begrip van patiënten met een OPT.6,8 In de laatstgenoemde studie worden genetische kenmerken van patiënten met een gemetastaseerde tumor gecorreleerd aan de respons op therapie. Aan dit onderzoek nemen ook patiënten met een OPT deel; de resultaten voor deze subgroep worden op korte termijn verwacht.

De genetische gegevens van Nederlandse patiënten met een OPT zijn ook in een internationaal onderzoek gebruikt, waarbij via een ‘deep learning’-algoritme een methode is ontwikkeld om de primaire tumor aan te tonen met DNA-onderzoek.9 Aangezien het op dit moment mogelijk is om met DNA-onderzoek een groot deel van de primaire tumoren te identificeren, kan in de nabije toekomst waarschijnlijk worden volstaan met PET-CT-onderzoek en ‘whole genome sequencing’ van een biopt. Daarmee kan de uitgebreidheid van de metastasen in kaart worden gebracht en kan bij 80-90% van de patiënten de primaire tumor worden achterhaald. Ook kunnen hiermee aanwijzingen worden gevonden voor welke therapie de betreffende tumor wel of niet gevoelig is.