Gentherapie: van fictie tot werkelijkheid?

Rijswijk, september 1987,

Hermans en Bootsma stellen terecht vast, dat sikkelcelanemie en thalassemie ziekten zijn die in beginsel in aanmerking komen voor gentherapie (1987;1608-12). Zij menen dat een voorwaarde is dat àlle hemopoëtische stamcellen bij een dergelijke therapie dienen te worden gecorrigeerd, omdat de aanmaak van nieuwe beenmergcellen niet door alle stamcellen tegelijk plaatsvindt. Preluderend op de mogelijkheden van gentherapie werd vanuit ons laboratorium evenwel reeds een jaar geleden gepubliceerd, dat een beenmergtransplantatie die leidt tot slechts circa 5% normale stamcellen in staat is het rode bloedbeeld van muizen met thalassemie blijvend te corrigeren.1 Deze observatie berust hoogstwaarschijnlijk op een groeivoordeel van de normale erytrocytvoorlopers ten opzichte van de thalassemische en op een langere levensduur van de normale erytrocyten. In combinatie met het hogere hemoglobinegehalte van de normale erytrocyten zullen deze dan een grotere invloed uitoefenen op het terugkoppelingsmechanisme via erytropoëtine, dat de aanmaak van nieuwe erytrocyten beheerst, dan de afwijkende, thalassemische, erytrocyten. Door deze mechanismen produceert een minderheid normale stamcellen een meerderheid aan normale erytrocyten, wat leidt tot de waargenomen blijvende genezing van de thalassemische muizen.

Ondanks deze observatie is het aantal stamcellen dat voor gentherapie moet worden gecorrigeerd respectabel en stemt het overeen met circa 5 x 107 beenmergcellen per kg lichaamsgewicht, het aantal dat thans in de kliniek ook voor autologe beenmergtransplantaties effectief is. Hoewel er in verschillende laboratoria, waaronder het onze, hard wordt gewerkt om gentherapie via hemopoëtische stamcellen toepasbaar te maken, is de techniek nog niet ver genoeg ontwikkeld om een dergelijk groot aantal stamcellen met een exogeen globine-gen uit te rusten. Bovendien is de complexe manier waarop de expressie van de genen die coderen voor de twee ketens van het hemoglobinemolecuul wordt gereguleerd, onvoldoende opgehelderd. Het zal dus nog wel enige tijd duren, voor de introductie in de kliniek van gentherapie voor afwijkingen van het hemoglobinemolecuul tot stand komt.

Rotterdam, oktober 1987,

Het commentaar van dr.Wagemaker maakt ons terecht attent op een inconsistentie in ons artikel. Bij de bespreking van voorwaarden waaraan somatische gentherapie (via beenmerg) moet voldoen, stellen wij dat alle stamcellen in het beenmerg moeten worden gecorrigeerd. Dit in verband met het repopulatiepatroon van het beenmerg. Verderop in ons artikel wordt deze stelling ondergraven als wij opmerken dat het hopelijk overbodig is om vooraf het eigen beenmerg volledig uit te schakelen. Bij zo'n procedure worden niet alle stamcellen van de patiënt gecorrigeerd, maar dit kan wellicht voldoende zijn om de ziekte te bestrijden, zoals Wagemaker opmerkt. Wagemaker heeft, gezien de huidige stand der wetenschap, dus gelijk, en zijn eigen werk over de correctie van thalassemie van muizen geeft aan dat selectiemechanismen ten voordele van gecorrigeerde beenmergcellen hierbij een rol kunnen spelen.

Een tweede correctie die wij willen aanbrengen betreft de vermelding in de tabel, dat het primair aangetaste weefsel bij hemofilie en Christmas-ziekte het bloed zou zijn. Het defect treedt op in de lever en uit zich vervolgens in het bloed. Beide ziekten behoren dus tot de categorie waarbij inbreng van het normale gen (voor resp. factor VIII en factor IX) indirect zou kunnen leiden tot bestrijding van de ziekte.

Tenslotte willen we graag melding maken van twee recente ontwikkelingen, die voor een actuele discussie over de mogelijkheden van gentherapie van belang zijn.

– De eerste betreft de zeer recente ontdekking en klonering van de expressie regulerende sequenties van het β-globinegen door de groep van F.Grosveld in Londen.1 In ons artikel geven wij aan dat bij hemoglobinopathieën de expressie van het in te brengen gen waarschijnlijk wel nauwkeurig gereguleerd moet worden. De gekloneerde regulatiesequenties kunnen hierbij een belangrijk hulpmiddel vormen.

– De tweede ontwikkeling betreft een nieuwe experimentele benadering van gentherapie, waarbij gekweekte fibroblasten van een patiënt worden gecorrigeerd (in plaats van het beenmerg). Deze gecorrigeerde fibroblasten zouden na onderhuids te zijn geïmplanteerd het normale genprodukt (gedacht wordt aan een enzymdefect) in de bloedbaan kunnen brengen, dat dan vervolgens het aangedane weefsel kan bereiken.2 Een voordeel van deze vorm van gentherapie zou zijn dat deze autologe fibroblastentransplantatie minder ingrijpend zou kunnen zijn dan een autologe beenmergtransplantatie.