Fibro-epitheliale tumoren van de borst

Dames en Heren,

Fibro-epitheliale tumoren zijn de meest voorkomende tumoren van de borst en komen voor bij 1 op de 4 vrouwen.1,2 Ze worden onderverdeeld in het veelvoorkomende fibroadenoom en de zeldzame phyllodestumor. De uiteenlopende eigenschappen van deze tumoren zorgen regelmatig voor onzekerheid bij patiënten en behandelaars. Aan de hand van 3 ziektegeschiedenissen en de literatuur beschrijven wij de diagnostiek, behandeling, prognose en nazorg bij patiënten met een fibro-epitheliale tumor.

Patiënt A, een 20-jarige vrouw, kwam op onze polikliniek vanwege een pijnlijke knobbel in haar rechter borst.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke vrouw met een palpabele massa in de rechter borst. Echografie liet een scherp afgrensbare, solide structuur van 3 cm zien met een echoarmere kern van 1,5 cm (figuur 1a), wat paste bij een fibroadenoom (BI-RADS-categorie 3; zie uitleg). We voerden een afwachtend beleid.

Echografisch onderzoek na 14 maanden toonde groei van de borsttumor. Een cytologische punctie liet celrijk materiaal zien, dat paste bij een fibroadenoom. Op verzoek van patiënte excideerden we de pijnlijke tumor. De ingreep verliep ongecompliceerd en histopathologisch onderzoek bevestigde de diagnose ‘fibroadenoom’ (figuur 1b). We ontsloegen patiënte van verdere controle.

Patiënt B, een 53-jarige vrouw, kwam op onze polikliniek vanwege een groeiende zwelling in haar rechter borst. Haar voorgeschiedenis vermeldde al tweemaal de diagnose ‘fibroadenoom’ (cytologisch bevestigd) waarbij voor een conservatieve behandeling was gekozen.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke vrouw. In het laterale bovenkwadrant van de rechter borst voelden we een mobiele, ronde zwelling van 5 cm. Echografie liet een solide, goed gevasculariseerde, scherp begrensde, ovaalvormige afwijking van 4,5 cm zien, inclusief meerdere cysteuze gebieden (BI-RADS 4a) (figuur 2a). Er vond echogeleide biopsie plaats en histopathologisch onderzoek van het biopt toonde een celrijke, fibro-epitheliale afwijking met celrijkdom van het stroma en sporadische mitosen; dit was suggestief voor een phyllodestumor.

Patiënte onderging een lumpectomie, waarna we de definitieve histopathologische diagnose ‘borderline phyllodestumor’ stelden (figuur 2b). Vanwege microscopische focale irradicaliteit verrichtten we vervolgens een radicale re-excisie. In het multidisciplinaire overleg (MDO) werd besloten tot jaarlijkse follow-up met mammografie en echografie gedurende 5 jaar.

Patiënt C is een 42-jarige vrouw die naar ons werd verwezen vanwege een zwelling achter de linker tepel.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke vrouw bij wie we een goed afgrensbare tumor van 5 cm achter de linker tepel voelden. Mammografie liet een scherp begrensde massa zien. Echografie toonde een heterogeen ogende, deels solide, deels cysteuze massa (BI-RADS 4a) (figuur 3a). Histopathologisch onderzoek van biopten toonde afwijkingen die pasten bij een borderline of maligne phyllodestumor.

We verwijderden de borsttumor radicaal met een marge < 1 cm. Histopathologisch onderzoek toonde een maligne phyllodestumor (figuur 3b). Een CT-scan van de thorax liet geen aanwijzingen voor longmetastasen zien. Gezien de krap-radicale excisie werd in het MDO een chirurgische of radiotherapeutische nabehandeling geadviseerd. Na gezamenlijke besluitvorming (‘shared decision-making’) koos patiënte uiteindelijk voor een expectatief beleid met jaarlijkse follow-up in de vorm van MRI van de mammae en een röntgenfoto van de thorax.

Beschouwing

Bovenstaande ziektegeschiedenissen illustreren 3 verschillende manifestaties van een fibro-epitheliale mammatumor: een fibroadenoom, een borderline phyllodestumor en een maligne phyllodestumor. Fibroadenomen vormen 97,5% van de fibro-epitheliale tumoren en phyllodestumoren de overige 2,5%.3

De term ‘phyllodes’ (spreek uit als: phillodès), of ‘phylloides’, is afkomstig uit het Grieks en verwijst naar de typische klaverbladachtige architectuur in de microscopische anatomie van de phyllodestumor. Vroeger werd de tumor ten onrechte betiteld als ‘cystosarcoma phyllodes’.

Het onderscheid tussen fibroadenomen en phyllodestumoren en tussen de verschillende typen phyllodestumoren (benigne, borderline en maligne) is van belang om enerzijds overdiagnostiek en -behandeling van fibroadenomen te voorkomen en anderzijds een te afwachtend beleid bij phyllodestumoren te vermijden.4

Fibro-epitheliale tumoren kenmerken zich veelal door een unilaterale en pijnloze zwelling. Fibroadenomen uiten zich vaak op jongere leeftijd (< 35 jaar) en zijn meestal kleiner (< 1 cm) dan phyllodestumoren en hebben geen risico op maligne ontaarding.2 Wel wordt gesuggereerd dat in een deel van de fibroadenomen een specifieke mutatie op het MED12-gen kan resulteren in monoklonale proliferatie met progressie tot een phyllodestumor (MED12 staat voor ‘mediator complex subunit 12’).5-7

De piekincidentie van phyllodestumoren ligt op de leeftijd van 40-50 jaar en de gemiddelde grootte van deze tumoren is 4-5 cm. 10-20% van alle phyllodestumoren is maligne, met een incidentie van 2,1 per 100,000 vrouwen per jaar. De mortaliteit van patiënten met een maligne phyllodestumor is 22%.8

Mammografisch, echografisch en histopathologisch zijn er overlappende kenmerken tussen fibroadenomen en phyllodestumoren (tabel).8

Beeldvormend onderzoek

Hoewel mammografie meestal de eerste stap is in de diagnostiek van het mammacarcinoom, is de waarde van dit onderzoek bij fibro-epitheliale tumoren onbekend. Bij vrouwen met een palpabele borstafwijking die jonger zijn dan 30 jaar heeft echografie de voorkeur boven mammografie als eerste onderzoek.

Echo Met echografisch onderzoek kan een fibroadenoom betrouwbaar worden gediagnosticeerd en veelal worden onderscheiden van de frequent voorkomende cysten en het mammacarcinoom.2,8 De echografische diagnose ‘afwijking passend bij fibroadenoom’ mag alleen worden gesteld als er sprake is van een homogene, solide massa met scherpe begrenzingen, ovale vorm en een oriëntatie parallel aan de huid.2 Als de echo aanwijzingen geeft voor een fibroadenoom, is er sprake van BI-RADS 3 en kan gekozen worden tussen echografische controle na 6 maanden en een cytologische of histologische punctie. Als het echografische beeld na 6 maanden ongewijzigd is, kan de diagnose ‘fibroadenoom’ definitief gesteld worden en wordt de afwijking geclassificeerd als BI-RADS 2.2

Borstafwijkingen die niet alle klassieke kenmerken van een fibroadenoom hebben, moeten geclassificeerd worden als BI-RADS 4 of 4a.2 Voor deze afwijkingen is een cytologische of histologische punctie nodig aangezien zij niet met zekerheid kunnen worden onderscheiden van een phyllodestumor. Dit geldt voor fibroadenomen die niet volledig voldoen aan de bovengenoemde omschrijving, die > 3 cm groot zijn en uit cysteuze partijen bestaan, of die met > 1 cm in 6 maanden gegroeid zijn.2 Bij aanwijzingen voor een phyllodestumor verdient histopathologisch onderzoek van een biopt de voorkeur.2,3

Hoewel de diagnose ‘phyllodestumor’ gesteld kan worden op basis van histopathologisch onderzoek van een biopt, is excisie veelal noodzakelijk om onderscheid te maken tussen de verschillende vormen van een phyllodestumor.3

MRI De rol van MRI is niet eenduidig en behoort niet tot de standaardset van diagnostische tests. MRI is overbodig bij een fibroadenoom. Bij twijfel over de diagnose ‘fibroadenoom’ op basis van echografie of cytologisch onderzoek dient in eerste instantie echogeleide biopsie met histopathologisch onderzoek te worden verricht.9 Phyllodestumoren zijn goed zichtbaar op een MRI-scan, waardoor dit onderzoek behulpzaam kan zijn bij de preoperatieve planning, voor stadiëring en gedurende de follow-up (zie de tabel).

Pathologisch onderzoek

Als op basis van het klinisch beeld en de radiologische bevindingen aan een fibroadenoom wordt gedacht, kan deze diagnose betrouwbaar worden gesteld met cytologisch onderzoek. Hierbij is er sprake van een overheersende epitheliale component met een typerend mengbeeld van vertakkende epitheliale celgroepen en myo-epitheliale en stromale cellen. Om de diagnose ‘fibroadenoom’ te bevestigen volstaat cytologisch onderzoek meestal.

Als er naast de epitheliale component ook een overmatige proliferatieve activiteit van de stromale component is met de kenmerkende klaverbladarchitectuur, spreken we van een phyllodestumor.3 Met cytologisch onderzoek kan geen onderscheid worden gemaakt tussen een phyllodestumor en een fibroadenoom; voor een definitieve pathologische diagnose is daarom histopathologisch onderzoek van een biopt geïndiceerd.3 Het onderscheid tussen een borderline en maligne phyllodestumor is echter niet altijd evident en berust deels op subjectieve histologische details, zoals cel- en kernpolymorfie en architectuur (zie de tabel).10 Voor deze differentiatie acht de richtlijn ‘Mammacarcinoom’ excisie noodzakelijk.2

Maligne phyllodestumoren tonen neoplastische transformatie van de prominente stromale component en hebben, net als andere mesenchymale maligniteiten, het vermogen om vooral hematogeen te metastaseren, meestal naar de longen en het skelet. Metastasering naar de oksellymfeklieren is uitermate zeldzaam (1-4%). Wat dit betreft gedragen zij zich meer als weke-delentumoren dan als mammacarcinomen.3,8 Dit is ook de reden waarom het hanteren van prognostisch relevante entiteiten op basis van histologische eigenschappen bij phyllodestumoren – resulterend in een benigne, borderline en maligne vorm – veel problematischer is dan bij epitheliale mammatumoren.

Naast histologische parameters moeten daarom ook klinische en radiologische kenmerken worden betrokken bij het opstellen van een behandelplan. Een overzicht van de meest gebruikte multidisciplinaire parameters staat vermeld in de tabel.

Behandeling

Een fibroadenoom is een benigne afwijking en kan conservatief behandeld worden.2 Het natuurlijke beloop is dat zij veelal spontaan involueren of scleroseren en de kans op spontane regressie is na 5 jaar 50%.6 Geruststelling is dan ook op zijn plaats. Excisie wordt alleen geadviseerd als op grond van histopathologisch onderzoek van dikkenaaldbiopten geen onderscheid gemaakt kan worden tussen een fibroadenoom of een phyllodestumor, of op nadrukkelijk verzoek van de patiënte.8

Phyllodestumoren worden van oudsher primair chirurgisch behandeld. Het risico op een lokaal recidief van een benigne, borderline en maligne phyllodestumor is respectievelijk 21, 46 en 65%,3 en daarom wordt in verschillende richtlijnen een borstsparende ingreep met ruime marge (> 1 cm) geadviseerd. Hierdoor neemt het recidiefpercentage af, tot respectievelijk 8, 29 en 36.3 Bij een irradicale resectie wordt re-excisie geadviseerd. De laatste jaren blijkt echter dat het recidiefpercentage veel lager ligt bij de benigne phyllodestumor (3,4-6,2%),11,12 en de borderline phyllodestumor (9,0%).12 Voor deze tumoren lijkt krap-radicale excisie te volstaan.

Als alternatief kan voor de kleinere benigne phyllodestumoren een minimaal invasieve excisie worden verricht. Een recente studie laat namelijk geen verschil in de recidiefvrije overleving zien tussen chirurgische excisie en percutane echogeleide vacuümgeassisteerde tumorectomie.12

Maligne phyllodestumoren gedragen zich meer als weke-delensarcomen en verschillen qua morfologie, natuurlijk beloop en behandeling van de mammacarcinomen. In de literatuur bestaat enige discrepantie ten aanzien van de behandeling van patiënten met een maligne phyllodestumor. Zo adviseert de Nederlandse Werkgroep Weke Delen Tumoren een ablatio.3 De bronnen waar zij zich op baseert zijn echter gedateerd, en veelal kan volstaan worden met een borstsparende ingreep met ruime marge.5,13

Uiteraard kan bij individuele patiënten worden gekozen voor een ablatio, bijvoorbeeld als de tumor groot is in verhouding tot de borst of als de tumor snel groeit.

Adjuvante radiotherapie hoeft slechts te worden overwogen bij een maligne phyllodestumor als de tumorvrije marge < 1 cm is. Radiotherapie verlaagt hierbij het risico op een lokaal recidief significant, maar heeft geen effect op de ziektevrije overleving.14

Afstandsmetastasen zijn zeldzaam en komen voor bij 20-25% van de maligne phyllodestumoren, overwegend in de longen en het skelet.2 Het risico op metastasering neemt toe bij een grote tumor (> 7 cm), infiltratieve randen, duidelijk stromale overgroei, veel mitoseactiviteit en aanwezigheid van necrose.15 Gezien het lage risico op lymfoïde metastasering wordt een schildwachtklierprocedure niet geadviseerd. De 5-jaarsoverleving van patiënten met een phyllodestumor varieert: 96% voor benigne, 74% voor borderline en 66% voor maligne tumoren.13

Follow-up

Bij vermoeden van een fibroadenoom wordt cytologische bevestiging of controle-echografie na 6 maanden geadviseerd. Bij een onveranderd echografisch beeld volstaat geruststelling en kan de afwijking worden geclassificeerd als BI-RADS 2.2

Hoewel na excisie het lokale recidiefpercentage van benigne phyllodestumoren (10-17%) ongeveer gelijk is aan dat van fibroadenomen (15-17%), is het risico op maligne transformatie van een benigne phyllodestumor niet uitgesloten; 35% van de benigne phyllodestumoren gaat over in een borderline phyllodestumor en 8% in een definitief maligne phyllodestumor.8 Een of andere vorm van follow-up lijkt daarom nodig.

Bij de benigne, borderline en maligne phyllodestumoren wordt halfjaarlijkse klinische follow-up met echo geadviseerd gedurende 2-3 jaar.5 Bij de maligne vorm valt te overwegen dezelfde follow-up toe te passen zoals wordt geadviseerd bij sarcomen, met een jaarlijkse thoraxfoto en een MRI-scan van de borst. Voor elke vorm van follow-up ontbreekt echter wetenschappelijk bewijs.

Dames en Heren, fibro-epitheliale mammatumoren worden onderverdeeld in de frequent voorkomende fibroadenomen en de zeldzame phyllodestumoren. Een fibroadenoom is volstrekt benigne en behoeft geen behandeling of follow-up. Bij enige twijfel over de diagnose dient aanvullend onderzoek overwogen te worden, veelal in de vorm van histopathologisch onderzoek van een dikkenaaldbiopt. Patiënten met een phyllodestumor worden primair chirurgisch behandeld en indien mogelijk borstsparend.